Les sources littéraires, principalement Pausanias, attribuent des statues d'Asclépios à une quinzaine de sculpteurs :
Des sculpteurs plus récents ont également réalisé des représentation d'Asclépios comme William John Coffee au début du XIXe siècle.
Dès l'âge classique, Asclépios est vénéré comme un dieu. Ses deux principaux centres de culte sont Trikka et Épidaure en Argolide, où son culte éclipse celui d'Apollon. Dans son sanctuaire d'Épidaure, il pratique une médecine par les songes : l'incubation. Les patients, dûment purifiés, doivent passer la nuit dans le temple ; pendant leur sommeil, le dieu leur dicte l'ordonnance nécessaire ou guérit directement l'organe malade en le touchant. Les guérisons miraculeuses (ἰάματα / iámata) donnent lieu à des ex-votos décrits par Pausanias.
Asclépios et Hygie possèdent un temple à Corinthe depuis au moins le milieu du VIe siècle av. J.-C.. Il semble y être associé à Apollon, avant que les Cypsélides ne fassent du guérisseur la principale divinité de la cité. On trouve également un Asclépéion à Titane, voisine de Corinthe ; selon la légende, le sanctuaire et la statue de culte, d'aspect archaïque, sont l'œuvre d'Alexanor, fils de Machaon et petit-fils du dieu.
Asclépios est également vénéré à Delphes dès le Ve siècle av. J.-C. et à Athènes après la « peste » de 430-429 av. J.-C. : une statue de culte est importée d'Épidaure dès la paix de Nicias, qui met fin à la guerre du Péloponnèse. Sophocle, déjà prêtre d'un héros guérisseur, Amynos, joue un rôle important dans l'implantation du fils d'Apollon à Athènes : le tragique est même réputé avoir accueilli le dieu dans sa demeure. Asclépios est ensuite initié aux Mystères d'Éleusis, et les Asclépeia (ou Épidauria) sont positionnées à proximité de la célébration des mystères dans le calendrier attique.
À l'époque hellénistique, le culte d'Asclépios est répandu dans tout le bassin méditerranéen. En Phénicie, le dieu est assimilé au guérisseur Eshmoun ; une inscription dans son temple à Sidon montre qu'Asclépios y est vénéré dès le IVe siècle av. J.-C.. Son culte est attesté en Palestine à partir du Ier siècle ap. J.-C., en association avec les sources chaudes de Tibériade, réputées pour leurs vertus médicinales : une monnaie de bronze frappée par la cité en 99 ap. J.-C. représente sur son revers Hygie (sa fille) tenant dans la main gauche un serpent représentant Asclépios, assise sur un rocher dont s'écoulent des eaux jaillissantes. Le culte d'Asclépios et Hygie est également attesté à Néapolis, actuelle Naplouse, à partir du IIe siècle ap. J.-C., et à Ascalon à partir du Ve.
A Pergame, le sanctuaire d'Asclépios est construit autour d'une fontaine miraculeuse censée redonner la parole aux muets.