La peste, la famine et la guerre affectent successivement le monastère au cours des années 1350 ; les Routiers et les Tard-venus ne sont pas en reste.
Les bandes des Écorcheurs envahissent l’abbaye en 1437-1439, l’abbé Etienne est capturé en 1439, remis en liberté contre rançon.
L’abbaye a alors autorité sur 32 villages. Au monastère, discipline et bonnes mœurs font toujours défaut au quotidien.
L’abbé fait construire une tour crénelée à proximité du château de Chauvirey ; elle sera démolie à la Révolution.
Sont inhumés à Cherlieu :
Sous Charles le Téméraire, la Bourgogne est tourmentée par les Français de Louis XI sous la conduite de Pierre de Caron, les Allemands, les Suisses ; Cherlieu n’échappe pas à ces tueries, pillages, incendies, notamment en mai 1475 ; l’abbé Gilles de la Cour, fait prisonnier par les Allemands en 1476, est libéré contre rançon.
C’est l’entité de base qui subvient aux nécessités quotidiennes ; elle se suffit à elle-même. Les moines y travaillent ; ce sont essentiellement des frères convers. Elle a un but purement agricole et pastoral.
Les bâtiments comportent généralement, en dehors des éléments agricoles, une chapelle, un dortoir, un réfectoire, un chauffoir.
Elle ne doit pas être éloignée de plus d’une journée de marche de l’abbaye, de façon à ce que les frères convers puissent y venir à la messe du dimanche.
Elle cultive essentiellement des céréales : froment, avoine, seigle, voire des fèves. Des vignes sont localisées à Craies (de Montigny à Chazel), et à Purgerot.
Il s’exerce sous forme de droit de pâturage.
On trouve des bœufs, (traction des charrettes, charrues…), des porcs (pour la viande, le parchemin…) qui bénéficient de la glandée et de la fagine, des moutons.
Le paysage est également constitué de bois, friches, jachères, vaine pâture.
Elle s’exerce surtout le long de la Saône, et à Conflans-sur-Lanterne.
On en trouve sur la plupart des cours d’eau ; ce sont :
Le fer, extrait au mont de Noroy et au Pouligney (vers la ferme des Craies), est broyé et traité au moulin d’Agneaucourt.
Il sert à l’outillage, le cerclage des roues et des tonneaux, la ferronnerie ; on note la présence d’un haut-fourneau à Tartécourt en 1730…
Il est indispensable à la conservation de la viande (salaisons), il provient de Scey-sur-Saône : l’eau salée, extraite de la source souterraine est chauffée dans une chaudière à sel.
L’abbaye s’approvisionne également dans une montée de muire à Lons-le-Saunier et à Marsal en Lorraine.
On note la présence d’une tuilerie et d’une briqueterie à Marlay.
On peut penser que les moines utilisent la laine, fabriquent des fromages, et travaillent le cuir.
Le parchemin est parvenu jusqu’à nous via le cartulaire de l'abbaye.
Cherlieu bénéficie d’une grande liberté de mouvement, par l’exemption de péage sur certains ponts, la gestion en propre des bacs de Miévillers et de Port d’Atelier, le libre passage à Port-sur-Saône et Scey-sur-Saône.
L’abbaye est présente sur les marchés de la région.