À la déclaration de guerre en août 1939, les Mureaux 113 de la 13e escadre de chasse de nuit avaient été remplacés par des bimoteurs Potez 631 et la 12e escadre de bombardement ne possédait plus que deux Mureaux 115, mais on en comptait encore 7 à la 54e escadre de bombardement. Les principaux utilisateurs étaient bien entendu les groupes d’observation d'armée (GOA) :
Rebaptisés groupes aériens d'observation (GAO) en septembre 1939, ces groupes étaient mis à la disposition des forces terrestres pour assurer des missions de reconnaissance tactique ou de réglage d’artillerie, mais les Mureaux se révélèrent vite des proies faciles pour les avions allemands, chasseurs ou non, et les pertes furent élevées. Le premier avion français abattu par la Luftwaffe fut d’ailleurs un Mureaux 115 du GAO 553, dès le 8 septembre 1939. Deux jours plus tard 2 appareils du GAO 520 effectuant une mission de réglage d’artillerie dans le secteur de Sarrebruck furent abattus par les Messerschmitt Bf 109 du 1./JG53. L’équipage Lahaye et Capoen parvient à regagner les lignes mais le lieutenant observateur Potié et le sergent pilote Tacquart se tuèrent en percutant près de Grosbliederstroff.
Rapidement l’état-major demandera le remplacement des Mureaux par des Potez 63.11, mais on comptait 110 Mureaux en première ligne le 10 mai 1940 au déclenchement de la bataille de France. La mise en service progressive des bimoteurs Potez aurait dû entraîner leur transfert aux missions de liaison et d'entraînement, mais pourtant quelques exemplaires étaient encore recensés le 20 juin 1940, dont 24 en première ligne :
Quelques appareils furent également évacués sur l’Afrique du Nord, puisque le 1er juillet 1940 fut créé à Marrakech un groupement d’observation et de transport disposant de 9 Mureaux 115/117 et 29 Potez 540.
Tous ces appareils furent rapidement envoyés à la casse après signature de l’armistice.