Avant de découvrir que la masse est une des formes de l'énergie, les lois de la physique et de la chimie avaient comme principe la conservation de la masse.
Le médecin Jean Rey a publié en 1630 un ouvrage sous le titre Essais sur la recherche de la cause pour laquelle l’étain et le plomb augmentent de poids quand on les calcine. Cet ouvrage resta longtemps ignoré, jusqu'à ce que, en 1777, Antoine Lavoisier énonce la loi qui porte aujourd'hui son nom devant l'Académie des sciences : " Rien ne se perd, rien ne se crée, tout se transforme. "
Ce principe est par exemple illustré par la réaction suivante : Ag+ + Cl- -> AgCl
Soient un ion Ag+ et un ion Cl-, à la fin de la réaction, les deux ions n'ont pas disparu, il n'en est pas apparu de nouveau, ils se sont simplement associés chimiquement. Les quantités de matière restent donc les mêmes au fil de la réaction. Si la somme de la masse des réactifs au début de la réaction est de 10 g, alors la somme de la masse des produits à la fin de la réaction est également de 10 g.
On sait aujourd'hui que ce qu'on appelle l'énergie de réaction dans une réaction chimique est due à la nature quantique de la structure électronique de la matière.
Cette nature quantique limite les configurations électroniques possibles et définit l'énergie qui leur correspond. Une réaction chimique correspond à la transition d'une configuration à une autre (passage d'un niveau d'énergie à un autre).
Si le niveau d'énergie d'arrivée est plus élevé que celui de départ, il faut fournir de l'énergie. La réaction est dite endo-énergétique ou endo-thermique (l'énergie étant fournie par le milieu, la température de celui-ci diminue).
Si le niveau d'énergie d'arrivée est plus bas que celui de départ, il y a dégagement d'énergie. La réaction est dite exo-énergétique ou exo-thermique (l'énergie libérée est capturée par le milieu dont la température augmente).
Dans le cas d'une réaction nucléaire (fission ou fusion), la masse des noyaux des constituants de départ et d'arrivée est différente. Cette différence se traduit sous forme d'énergie par la célèbre relation d'Einstein E = mc2, où E est l'énergie libérée lors de la réaction et m l'écart de masse entre l'état initial et l'état final et où "c" est la célérité qui est la vitesse de la lumière dans le vide de 300 000 km/s .
L'énergie libérée lors d'une réaction nucléaire est bien plus importante que celle impliquée lors d'une réaction chimique. Par exemple, la fusion d'un proton et d'un neutron pour former un noyau de deutérium libère 3,36×10-13 J alors que la combustion de l'hydrogène et de l'oxygène ne libère que 4,75×10-19 J par molécule d'eau, soit environ 700 mille fois moins d'énergie.