Diese Struktur ermöglicht die Migration der Chromosomen während der Zellteilung und stellt deren Genauigkeit sicher. Insbesondere haben sie gezeigt, dass drei Parameter ausreichen, um diese Variabilität zu erklären.
Ein datenwissenschaftlicher Ansatz zur Untersuchung zellulärer Variabilität
Jede Zelle ist anders als ihre Nachbarzelle. Das Quantifizieren dieser Variabilität ist entscheidend, da sie wichtige Informationen über die zugrunde liegenden zellulären Mechanismen enthält.
Oben Markierung der Mikrotubuli in Cyan und der Chromosomen in Magenta sowie der Spindelpole, einschließlich der Zentrosomen, Strukturen, die in unseren Analysen verfolgt wurden. Das Bild wurde in der späten Metaphase aufgenommen.
Unten links die drei Archetypen, wobei zusätzlich der weniger erwartete dritte Archetyp sichtbar ist. Diese Archetypen repräsentieren typische Verlängerungen der mitotischen Spindel im Laufe der Zeit während der Metaphase und Anaphase.
Unten rechts eine Klassifikation, die die Dosierung jedes Archetyps veranschaulicht, um die Verlängerungen unter einigen genetisch gestörten Bedingungen zu reproduzieren. Jede Farbe steht für ein bestimmtes Gen. Wenn die Punkte nahe beieinander liegen, deutet dies auf ähnliche Phänotypen hin und könnte darauf hindeuten, dass die Gene möglicherweise demselben Signalweg oder Mechanismus angehören.
© Jacques Pécréaux und Laurent Chesneau
In einem Artikel in der Zeitschrift PloS Computational Biology untersuchten die Wissenschaftler die Länge der mitotischen Spindel, die sich während der Zellteilung bildet, um die Chromosomenmigration zu ermöglichen, um diese Variabilität zu studieren. Diese Messung wird häufig verwendet, um anzuzeigen, ob die Teilung korrekt abläuft.
Sie verwendeten den Fadenwurm Caenorhabditis elegans, um diese Studie durchzuführen. Bei diesem Modell sind die Zellteilungen gut bekannt und verlaufen reproduzierbar. Außerdem lässt sich das Genom leicht manipulieren, um die Beziehung zwischen Phänotyp und Genotyp präzise zu kontrollieren.
Die Wissenschaftler sammelten daher die Verlängerungskurven von 1500 Zellen unter Kontroll- und genetisch gestörten Bedingungen, um die Vielfalt der Möglichkeiten darzustellen. Um eine vorurteilsfreie Analyse durchzuführen, stützten sie sich ausschließlich auf die Daten. Die Variabilitätsbeschreibungen wurden automatisch extrahiert.
Mit dieser Methode erhielten sie zwei Merkmale, die den bereits bekannten ähnlich sind: die Länge der Spindel und die Verlängerungsrate in der Anaphase (Phase der Mitose, in der die Chromosomen den Spindelpol erreichen).
Doch die Wissenschaftler entdeckten ein weiteres Merkmal: die Verkürzung am Ende der Metaphase (Phase der Mitose, in der die Chromosomen im Zentrum der Spindel gesammelt werden) – in allen Bedingungen vorhanden. Ein solches Phänotyp wurde zuvor nur auf Zellen mit defekten Chromosomenbefestigungen beschränkt.
Eine Analyse, die die grundlegenden Mechanismen hervorhebt.
Diese drei Beschreibungen erklären 95 % der Variabilität, was darauf hindeutet, dass die komplexe Choreographie der Spindel nur auf wenigen grundlegenden Mechanismen beruht. Dies schränkt auch die möglichen Phänotypen ein und verweist auf Mechanismen, die die Robustheit der Teilung gewährleisten.
Die Wissenschaftler zeigten auch, dass die endgültige Spindellänge in der Anaphase, die für die Bestimmung des Schicksals der Tochterzellen wichtig ist, bereits am Ende der Metaphase festgelegt ist, obwohl die Spindel zwischen den beiden Phasen vollständig neu zusammengestellt wird. Dies offenbart eine unerwartete Interdependenz der metaphasischen und anaphasischen Spindeln.
Außerdem erklären die gleichen Parameter die Variabilität in genetisch gestörten Bedingungen. Dies legt nahe, dass in defekten Zellen kein neuer Mechanismus entsteht. Es ändern sich lediglich die Beiträge der Mechanismen.
Letztendlich ermöglichen diese Ergebnisse das Aufzeigen der grundlegenden mechanistischen Prinzipien, die die mitotischen Spindeln und ihre Robustheit steuern. Dies wird dazu beitragen, den Mechanismus zu identifizieren, durch den sich Krebszellen trotz angesammelter Defekte und trotz antimitotischer Behandlungen teilen können.
Über diese ersten Ergebnisse zur mitotischen Spindel hinaus bieten diese Arbeiten auch ein praktisches Werkzeug zur Quantifizierung von Phänotypen in anderen zellulären Kontexten. Durch den Einsatz künstlicher Intelligenz wird diese Methode es ermöglichen, neue Kandidatengene vorzuschlagen, die an den Mechanismen der Zellteilung beteiligt sind. Dies ist ein wichtiger Aspekt, um unser Verständnis zu erweitern und die Akteure von Mechanismen zu identifizieren, die gegebenenfalls als zukünftige therapeutische Ziele dienen könnten.
Referenzen:
Le Cunff Y, Chesneau L, Pastezeur S, Pinson X, Soler N, Fairbrass D, et al. (2024). Enthüllung der Variabilität der Spindellänge zwischen Embryonen im Zeitverlauf: In Richtung einer quantitativen Phänotypenanalyse.
PLoS Comput Biol 20(9): e1012330. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012330