Remettre nos horloges internes à l'heure pour contrôler le diabète ?

Publié par Isabelle le 02/02/2020 à 14:00
Source: Université de Genève
Des scientifiques de l'UNIGE et des HUG établissent le lien entre les perturbations des horloges circadiennes dans les cellules pancréatiques et le diabète de type 2 et parviennent à les corriger.


Ilot de Langerhans du pancréas avec en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un récepteur, appelé cône M, dont la bande passante est axée sur...) les cellules productrices d'insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans...), en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) les cellules productrices de glucagon, et en bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en luminosité du cyan à une teinte plus sombre comme le...) les noyaux cellulaires. © UNIGE , Dibner Lab.

Les horloges circadiennes (du latin "circa diem", environ un jour) permettent aux organismes d'anticiper les changements périodiques du temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) géophysique et de s'y adapter. Presque toutes les cellules de notre corps disposent d'horloges moléculaires qui régulent et synchronisent les fonctions métaboliques selon un cycle de 24 heures (L'heure est une unité de mesure  :) d'alternance jour-nuit. Ainsi, les preuves s'accumulent pour montrer que les perturbations de nos horloges internes dues aux changements fréquents de fuseaux horaires, aux horaires de travail irréguliers ou au vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant progressivement l'aptitude d'un objet, d'une information ou d'un organisme...) ont un impact important sur le développement de maladies métaboliques chez les êtres humains, et notamment le diabète de type 2 (Cet article traite du « diabète de type 2 », une forme de diabète sucré. Mais il existe d'autres diabètes : voir la page d'homonymie...). De telles perturbations semblent en effet empêcher le bon fonctionnement des cellules des îlots pancréatiques qui sécrètent l'insuline et le glucagon, les hormones qui régulent le taux de sucre (Ce que l'on nomme habituellement le sucre est, dès 1406, une "substance de saveur douce extraite de la canne à sucre" (Chrétien de Troyes, Le Chevalier au lion). Il est majoritairement formé d'un composé nommé...) dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est...). En comparant les cellules pancréatiques de donneurs diabétiques et celles de personnes saines, des chercheuses et chercheurs de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en Suisse. Fondée en 1559 par Jean Calvin, sous le nom d'Académie de Genève, comme un séminaire...) (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) démontrent pour la première fois que les premières présentaient des oscillateurs circadiens compromis. De plus, ces dérèglements étaient concomitants à la perturbation de la sécrétion hormonale. Par ailleurs, en utilisant une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente...) modulatrice d'horloge appelée Nobiletin, extraite de l'écorce (L'écorce est le revêtement extérieur du tronc, des branches et des racines des arbres, et plus généralement des plantes ligneuses.) de citron (Le citron est un agrume, fruit du citronnier. Le citronnier (Citrus limon) est un arbuste de 5 à 10 m de haut, à feuilles persistantes.), les chercheurs ont réussi à "réparer" les horloges cellulaires perturbées et à restaurer partiellement la fonction de ces cellules. Ces résultats, à découvrir dans les Proceedings of the National Academy of Sciences des Etats-Unis, apportent un premier aperçu d'une approche novatrice du contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) du diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien dia-baïno,...).

Il y a deux ans, l'équipe de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques....) menée par Charna Dibner, chercheuse aux départements de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie),...) et de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le...) cellulaire et métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans...) ainsi qu'au Centre facultaire du diabète de la Faculté de médecine de l'UNIGE et aux HUG avait déjà montré, chez des rongeurs, que le dérèglement des horloges cellulaires des îlots pancréatiques perturbait la sécrétion d'insuline et de glucagon, et favorisait ainsi l'apparition du diabète. Qu'en est-il chez l'être humain ? "Nous avions également déjà observé in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in vitro (FIV)....) que si l'on perturbait artificiellement les horloges des cellules pancréatiques humaines, la sécrétion des hormones clés des îlots, l'insuline et le glucagon, était compromise, explique Volodymyr Petrenko, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les...) au sein du laboratoire de la Dre Dibner et premier auteur de ces travaux. L'étape suivante, que nous rapportons ici, consistait donc à déterminer si les rythmes circadiens étaient perturbés dans les îlots pancréatiques humains en cas de diabète de type 2 et, si oui, de quelle manière cela affectait la fonction des cellules pancréatiques."

En combinant la bioluminescence, la fluorescence (La fluorescence est une émission lumineuse provoquée par diverses formes d'excitation autres que la chaleur. (on parle parfois de « lumière froide »). Elle...) et la vidéomicroscopie, une technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) permettant de suivre très précisément l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des gènes d'horloges moléculaires de cellules vivantes au fil des heures, les scientifiques ont comparé tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) au long de la journée le comportement des cellules pancréatiques de personnes diabétiques et de personnes saines afin d'en observer les différences. "Le verdict est sans appel, raconte Charna Dibner. Les rythmes biologiques des cellules "diabétiques" présentent à la fois des oscillations circadiennes d'amplitudes réduites et une faible capacité de synchronisation. En conséquence, la sécrétion d'hormones n'est plus coordonnée. De plus, les défauts de coordination temporelle de la sécrétion d'insuline et de glucagon observés chez les patients atteints de diabète de type 2 étaient comparables à ceux mesurés dans des cellules saines perturbées artificiellement."

Tout est dans le timing !

Les horloges circadiennes représentent les cycles journaliers régissant les diverses fonctions cellulaires. Il existe plusieurs niveaux de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) imbriqués pour synchroniser ces horloges, dont la principale est la lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La...), qui régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) notamment l'horloge centrale située dans l'hypothalamus cérébrale. Comme un chef d'orchestre, elle régule les horloges périphériques présentes dans les organes et les cellules. Celles-ci sont donc en partie régulées centralement, mais fonctionnent différemment dans chaque organe (Un organe est un ensemble de tissus concourant à la réalisation d'une fonction physiologique. Certains organes assurent simultanément plusieurs fonctions, mais dans ce cas, une fonction...), et même dans chaque cellule, selon leurs fonctions. "Les cellules du pancréas sont également soumises au rythme de jeûne et de prise alimentaire ainsi qu'à une stricte réglementation hormonale, souligne Charna Dibner. C'est la coordination de ces niveaux de régulation qui permet l'optimisation des fonctions métaboliques: leur dérégulation ne leur permet donc plus d'anticiper les signaux en provenance de l'alimentation. Et si vous mangez la même nourriture de nuit plutôt que de jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil...), vous risquez de prendre du poids (Le poids est la force de pesanteur, d'origine gravitationnelle et inertielle, exercée par la Terre sur un corps massique en raison uniquement du voisinage de la Terre. Elle est...) beaucoup plus rapidement en raison d'une réponse sous-optimale de votre métabolisme.

Remettre de l'ordre dans les horloges

Deuxième étape: les scientifiques genevois ont utilisé la Nobilétine, une petite molécule modulatrice d'horloge (un ingrédient naturel de l'écorce d'agrumes dont l'impact sur les cycles circadiens a été récemment découvert) afin de resynchroniser les horloges. "En agissant sur l'un des composants principaux des horloges, elle rétablit efficacement l'amplitude (Dans cette simple équation d’onde :) des oscillations cellulaires, explique Volodymyr Petrenko. Et une fois les horloges remises en phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :), nous avons observé une amélioration de la sécrétion d'insuline".

"C'est la première preuve de principe que la réparation des horloges circadiennes endommagées peut contribuer à améliorer la sécrétion des hormones pancréatiques, indique Charna Dibner. Nous allons maintenant explorer ce mécanisme de réparation in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais...), en commençant par des modèles animaux. Notre société connaît une croissance épidémique des maladies métaboliques, concomitante à des horaires de travail et d'alimentation décalés, et au manque de sommeil (Le sommeil est un état naturel récurrent de perte de conscience (mais sans perte de la réception sensitive) du monde extérieur, accompagnée d'une diminution progressive du tonus musculaire, survenant à...). En re-synchronisant les horloges moléculaires perturbées, soit en définissant des horaires personnalisés d'alimentation et d'exercice, soit à l'aide de molécules modulatrices d'horloge, nous espérons pouvoir apporter à terme une solution innovante à un problème qui touche une proportion toujours croissante de la population mondiale (La population mondiale désigne le nombre d'êtres humains vivant sur Terre à un instant donné. Elle est estimée à 6,793 milliards au...)."

Cette recherche est publiée dans Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: 10.1073/pnas.1916539117

Contact:
- Charna Dibner - Maître d'enseignement (L'enseignement (du latin "insignis", remarquable, marqué d'un signe, distingué) est une pratique d'éducation visant à développer les connaissances...) et de recherche - Département de médecine, Département de physiologie cellulaire et métabolisme, Centre facultaire du diabète - Faculté de médecine de l'UNIGE et HUG - Charna.Dibner at unige.ch

- Volodymyr Petrenko - Maître-assistant - Département de médecine, Département de physiologie cellulaire et métabolisme, Centre facultaire du diabète -Faculté de médecine de l'UNIGE - Volodymyr.petrenko at unige.ch
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