La recherche d'anti-inflammatoires inspirée par le dialogue moléculaire entre un parasite et son hôte

Publié par Isabelle le 14/12/2016 à 12:00
Source: CNRS-INSB
Toxoplasma, l'agent de la toxoplasmose, crée des conditions d'inflammation appropriées pour lui permettre d'effectuer son cycle infectieux sans mettre en péril la survie de son hôte. Des chercheurs de l'Institute for Advanced Biosciences et de l'EMBL-Grenoble, ont découvert comment Toxoplasma détourne une des plus anciennes voies de transduction du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes...) impliquée dans l'immunité des animaux. Ces travaux qui ouvrent la voie au développement d'un outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se...) de criblage de nouvelles molécules anti-inflammatoires, ont été publiés le 14 novembre 2016 dans la revue Structure.


Figure: La structure de GRA24 (billes violettes), une protéine intrinsèquement désordonnée, liée au p38? humain (vert et bleu) est montrée au premier plan. En arrière plan la protéine GRA24 (en rouge) est sécrété par le parasite dans le noyau de la cellule humaine infectée.
© Matthew Bowler (EMBL) et Mohamed-Ali Hakimi (IAB)

Toxoplasma est l'agent pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes pathogènes ou les bactéries...) responsable de la toxoplasmose (La toxoplasmose est une infection parasitaire dont l'agent est le protozoaire Toxoplasma gondii. Le parasite infecte le plus souvent des animaux à sang chaud, y compris...), une infection quasiment asymptomatique chez les personnes immunocompétentes mais qui peut se manifester sévèrement chez les individus dont le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du...) est affaibli (infection VIH, cancérothérapies, greffes) ou immature (toxoplasmose congénitale).

Toxoplasma se développe dans une vacuole "parasitophore" qui l'isole du milieu intracellulaire de la cellule qui l'héberge. Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en le protégeant des défenses cellulaires de son hôte, cette vacuole lui permet de créer un environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme...) singulier et propice à sa multiplication (La multiplication est l'une des quatre opérations de l'arithmétique élémentaire avec l'addition, la soustraction et la division .). Pendant toute la durée du cycle infectieux, il injecte également des effecteurs protéiques dans sa cellule hôte pour détourner des fonctions cellulaires essentielles à son propre avantage.

Quand une cellule dans votre corps détecte un parasite, elle déclenche une réaction en chaîne (Le mot chaîne peut avoir plusieurs significations :). À l'intérieur de cette cellule, une série de molécules s'activent mutuellement jusqu'à ce qu'une protéine appelée p38? soit activée et se déplace dans le noyau de la cellule où elle y active les gènes qui déclenchent la réponse inflammatoire. Le but ultime de cette réponse est d'éliminer l'agent pathogène. On pourrait s'attendre à ce que des parasites comme Toxoplasma veuillent surmonter cette réponse, mais Mohamed-Ali Hakimi et ses collègues de l'Institute for Advanced Biosciences ont découvert il y a quelques années que Toxoplasma sécrète une protéine, GRA24, qui fait tout le contraire: elle active de manière permanente notre réponse inflammatoire.

"Ce parasite remodèle la réponse inflammatoire de l'hôte", explique Matthew Bowler de l'EMBL. "Il subvertit ainsi les voies de signalisation qui normalement participent aux défenses de notre corps."

Les chercheurs ont découvert que GRA24 a la propriété de court-circuiter cette cascade en provoquant l'autophosphorylation prolongée de p38?, puis son accumulation dans le noyau de la cellule infectée. En utilisant une combinaison (Une combinaison peut être :) de techniques structurales, ils ont découvert que GRA24 s'attache beaucoup plus fortement à p38? et entre en compétition avec les protéines de la cellule infectée. En produisant une protéine qui se lie directement, et très étroitement, à p38?, Toxoplasma vient contrôler le niveau de la réponse inflammatoire en rendant inaccessible p38? aux protéines qui normalement viennent l'inactiver. C'est pourquoi le toxoplasme n'est pas considéré comme une grave menace pour la santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.), sauf pour les femmes enceintes et les personnes ayant un système immunitaire compromis.

Le mécanisme d'action de GRA24 sur p38? a permis de découvrir une nouvelle façon d'évaluer l'efficacité des anti-inflammatoires, dont beaucoup sont conçus pour bloquer p38?. Jusqu'à présent, il a été difficile d'évaluer leur efficacité, parce que les scientifiques n'ont pas eu un bon moyen de produire une forme active de p38? en laboratoire. En co-produisant GRA24 associé à p38?, Matthew Bowler et Mohamed-Ali Hakimi avec leurs collègues et l'aide de la plateforme EMBL d'expression et de purification des protéines, ont ouvert la voie à la mise au point (Graphie) d'un nouvel outil de criblage de candidats-médicaments anti-inflammatoires ciblant spécifiquement p38? dans son état actif.
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