Le récepteur MET, une des clefs de l'équilibre des forces entre vie et mort cellulaire

Publié par Adrien le 11/05/2020 à 09:00
Source: CNRS INSB
On estime à quelques dizaines de milliards le nombre de cellules qui meurent chaque jour chez un être humain. Pour assurer l'homéostasie des tissus et de l'organisme, il est important que les cellules maintiennent un bon équilibre survie/mort. Dans une étude publiée dans la revue eLife, les scientifiques montrent que le récepteur MET, dont on connaissait le rôle dans la survie des cellules du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie...), peut également induire leur mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant...) cellulaire dans certaines conditions. Cette dualité du récepteur MET, porteur de forces opposées et complémentaires, en fait une cible intéressante pour de nouvelles stratégies visant à moduler finement l'équilibre cellulaire.

La capacité des cellules à ajuster leur balance survie/mort cellulaire en fonction des signaux qu'elles perçoivent dans leur microenvironnement est cruciale dans la physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le rôle, le fonctionnement et l'organisation mécanique,...) d'un organisme. De nombreuses pathologies sont ainsi associées à une dérégulation de cet équilibre. En fonction des signaux de survie ou des stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme...) perçus, les cellules adaptent notamment leur signalisation afin de répondre à ces stress. Si elles n'y arrivent pas, elles disposent de mécanismes de mort cellulaire programmée, ou apoptose, grâce à laquelle est éliminée une menace potentielle pour l'organisme.


Coupe d'un lobule hépatique de foie de souris, organisé autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre...) d'une veine centrolobulaire, traité avec un inducteur (L'inducteur est une organe électrotechnique, généralement un électroaimant, ayant comme fonction d'induire un champ électromagnétique dans un induit : machine...) d'apoptose. Un marquage de la caspase 3 activée permet la détection en brun/rouge des cellules apoptotiques en périphérie (Le mot périphérie vient du grec peripheria qui signifie circonférence. Plus généralement la périphérie désigne une limite éloignée d'un objet ou d'une chose.) du lobule.
© David Tulasne @ Alessandro Furlan

Il existe dans nos cellules une famille de récepteurs à deux facettes, appelés récepteurs à dépendance, dédiés à la gestion du choix des cellules entre survie et mort cellulaire. Ils sont en effet capables de favoriser la survie lorsqu'ils perçoivent un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés...) spécifique ou, au contraire, de faire basculer les cellules vers la mort en l'absence de ce signal. Bien souvent cette dernière activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) est contrôlée par un clivage (Le clivage est l'aptitude de certains minéraux à se fracturer selon des surfaces planes dans des directions privilégiées lorsqu'ils sont soumis à...) du récepteur par des enzymes appelées caspases, associées principalement à l'apoptose. Cette dualité de fonctions, bien qu'intuitivement contradictoire, permet aux cellules de maintenir leur équilibre survie/mort en ajustant ces deux forces opposées, pour maintenir un équilibre dans l'organisme.

Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les...), les chercheurs ont récemment mis en évidence que le récepteur MET, bien connu pour favoriser la survie cellulaire, est également capable d'amplifier la mort des hépatocytes en conditions de stress. Pour cela, ils ont généré un nouveau modèle de souris transgéniques, dans lequel a été invalidé un site de clivage de MET par les caspases, ce qui l'empêche de favoriser la mort cellulaire. On montre alors que les hépatocytes de ces souris sont plus résistants à la mort induite par un stress hépatotoxique. Par l'utilisation de cultures primaires de cellules progénitrices du foie, capables de se multiplier pendant des semaines en boîtes de Petri, les chercheurs ont pu évaluer différentes conditions expérimentales d'induction de mort in vitro, mais aussi décrypter les mécanismes moléculaires impliquées dans ce processus.

La fonction d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) cellulaire est fortement déterminée par sa localisation et les partenaires moléculaires qu'elle rencontre dans la cellule. La double personnalité du récepteur MET illustre bien cette notion. Les scientifiques montrent que, alors le récepteur MET complet se trouve localisé à la membrane plasmique (où il peut répondre à son ligand présent dans l'espace extracellulaire), le fragment libéré suite au clivage de MET par les caspases se relocalise au niveau de zones d'échange entre le reticulum endoplasmique et les mitochondries. En collaboration avec des équipes spécialisées dans l'étude des flux (Le mot flux (du latin fluxus, écoulement) désigne en général un ensemble d'éléments (informations / données, énergie, matière, ...) évoluant dans un sens commun. Plus précisément le terme est employé dans les...) calciques, ils prouvent que cette localisation de MET favorise une surcharge calcique des mitochondries, une étape clef (Au sens propre, la clef ou clé (les deux orthographes sont correctes) est un dispositif amovible permettant d'actionner un mécanisme.) de la mort cellulaire.

Ainsi, grâce à ce travail collectif mettant en oeuvre des approches interdisciplinaires, les chercheurs ont établi l'appartenance de MET à la famille des récepteurs à dépendance et son rôle clé dans l'équilibre cellulaire. De manière cohérente, une baisse de l'activité pro-survie de MET est associée à des maladies dégénératives, tandis que des mutations de MET détectées dans différents cancers favorisent cette action pro-survie et/ou réduisent son action pro-mort cellulaire. Cette étude pourrait ouvrir la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour essayer de restaurer un équilibre adéquat entre survie et mort cellulaire.

Pour en savoir plus:
Control of cell death/survival balance by the MET dependence receptor.
Duplaquet L, Leroy C, Vinchent A, Paget S, Lefebvre J, Vanden Abeele F, Lancel S, Giffard F, Paumelle R, Bidaux G, Heliot L, Poulain L, Furlan A, Tulasne D.
Elife. 2020 Feb 24;9. pii: e50041. doi: 10.7554/eLife.50041.

Laboratoire:
Laboratoire CanTher "Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers" (CANTHER) - (CNRS/Inserm/Université de Lille)
place de Verdun, 59045 Lille.
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