RAG: le transposon qui a révolutionné le système immunitaire

Publié par Isabelle le 04/06/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Le système immunitaire adaptatif des vertébrés a deux caractéristiques. Premièrement, la capacité de créer, par recombinaison somatique orchestrée par la protéine RAG (Recombination-activating gene), l'incroyable diversité des anticorps et de récepteurs T. Deuxièmement il est caractérisé par le très grand polymorphisme des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité appelés HLA chez l'Humain. Les scientifiques montrent ici que la domestication du transposon RAG a été un événement majeur dans la mise en place de ces deux caractéristiques de notre système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du « non-soi ». Ce qui est...).

Dans cet article les chercheurs proposent plusieurs hypothèses qui, ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un tout », comme...), peuvent expliquer l'émergence du système immunitaire adaptatif spécifique des vertébré (Les vertébrés forment un sous-embranchement du règne animal. Ce taxon, qui dans sa version moderne exclut les myxines, est considéré comme monophylétique. Il appartient à l'embranchement des...) à mâchoire.


© Pierre Pontarotti.
Figure: La diversité somatique des récepteurs cellules T (TCR) pourrait conduire à l'apparition du polymorphisme du CMH. Chaque molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la...) ancestrale de type TCR ne peut alors reconnaître qu'une classe particulière de complexe CMH ancestral + peptide. Une mutation dans la molécule de type CMH ancestrale peut avoir permis la liaison d'un nouveau peptide, mais si cette nouvelle combinaison (Une combinaison peut être :) n'est pas reconnue par la molécule de type TCR, ces mutations ne seront pas sélectionnée (Dérive génétique). A l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y...), l'intégration du transposon RAG dans un gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également...) de type TCR ancestral conduit à une probabilité (La probabilité (du latin probabilitas) est une évaluation du caractère probable d'un évènement. En mathématiques,...) significativement accrue de reconnaissance par ces TCR. En conséquence, les molécules du CMH mutées auraient pu ensuite être reconnues par divers TCR par la suite, devenant évolutivement sélectionnées et conduit à la mise en place du polymorphisme.

Le système immunitaire des vertébrés est basé, en particulier, sur l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose...) entre les anticorps, le récepteur des cellules T et les protéines du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH, HLA chez l'Humain). Les anticorps et récepteurs des cellules T sont générés durant le développement des cellules B et T par recombinaison somatique via un réarrangement des modules V D et J. Ce processus de recombinaison explique en grande partie l'incroyable diversité des anticorps et des récepteurs T. Ce processus de recombinaison est orchestré par les protéines RAG (Recombination-activating gene). Les protéines du CMH sont les plus polymorphiques de toutes les protéines des vertébrés et interagissent en particulier avec des fragments de pathogènes qui vont être présentés aux cellules T via leur récepteur et ainsi initier la réponse immune adaptative.

Un système immunitaire inné complexe peut-il avoir existé bien avant l'émergence de l'ancêtre vertébré, y compris de grandes familles multigéniques capables de reconnaître des agents pathogènes étrangers ? RAG a pour origine un transposon. Les transposons sont classiquement décrits comme des éléments génétiques "égoïstes" et utilisent l'organisme hôte pour leur réplication. C'est le cas pour RAG qui était actif dans les organismes de l'ancêtre des animaux bilatériens, et encore actif chez certains animaux (amphioxus, certains hémichordés...). Ce transposon a donc été "domestiqué" chez l'ancêtre des vertébrés à mâchoire. Le passage de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) insertion/excision à la recombinaison séquence-spécifique de RAG serait donc un simple changement fonctionnel. Ces propriétés auraient augmenté la probabilité de cooptation du transposon RAG en tant qu'acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue....) majeur modulant la diversité somatique des anticorps et des récepteurs des cellules T.

Les scientifiques proposent également que que les molécules ancestrales du CMH interagissaient avec des motifs moléculaires associés aux pathogènes et les présentaient aux molécules ancestrales des récepteurs T, ce système étant intégré dans le système immunitaire inné des ancêtres des vertébrés Dans ce cadre, si une mutation survient dans l'un des gènes du pré-CMH, lui donnant la possibilité de reconnaître un nouveau motif moléculaire, celle-ci ne sera pas fixée et donc perdue par dérive génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) car le TCR (récepteur des cellules T) ancestral ne reconnaîtrait pas cette nouvelle combinaison. La domestication du transposon RAG conduisant à l'augmentation de la capacité de reconnaissance des récepteurs T aurait permis à ces mutations reconnaissant de nouveaux motifs moléculaires d'être sélectionnées, accroissant ainsi la capacité de reconnaissance des protéines du CMH et leur diversité génétique (La diversité génétique est une caractéristique décrivant le niveau de variétés des gènes au sein d'une même espèce (voire sous-espèce). On parle de...).

Cette hypothèse permet d'expliquer l'origine de polymorphisme du CMH et le maintien de ce dernier dans les espèces actuelles.

Pour en savoir plus:
Origins of the RAG transposome and the MHC
Tsakou-Ngouafo L, Paganini J, Kaufman J, Pontarotti P.
Trends in Immunology 25 mai 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2020.05.002

Laboratoire:
Microbes Evolution Phylogeny and Infections(MEPHI) - (Aix Marseille Univ/IRD/APHM)
19-21 Boulevard (Au sens premier, un boulevard est une voie de communication reposant sur d'anciens remparts, puisque le mot vient du néerlandais bolwerc signifiant...) Jean Moulin (Un moulin est une machine à moudre les grains de céréale en farine et, par analogie, une machine à broyer, piler, pulvériser diverses substances et à extraire certains produits (huile, pommes, poudre,...) 13005 Marseille.

Contact:
Pierre Pontarotti - Directeur de recherches CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au Microbes Evolution Phylogeny and Infections (MEPHI)
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