Quand le foie malade dérègle le cerveau
Publié par Adrien le 20/08/2019 à 08:00
Source: Université de Genève
Des chercheurs de l'UNIGE, du CHUV, de l'EPFL, du CIBM, des HUG et de l'UNIL démontrent comment des maladies chroniques du foie provoquent un changement moléculaire dans le cerveau.


Quatre semaines après le début de la maladie du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint...), les cellules astrocytaires (en rouge) dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de...) des rats malades présentent une morphologie altérée, avec raccourcissement et diminution du nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de leurs prolongements (barre d'échelle: 25 µm).
© Katarzyna Pierzchala et Dario Sessa

Le foie joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle capital de filtre (Un filtre est un système servant à séparer des éléments dans un flux.) dans le corps humain (Le corps humain est la structure physique d'une personne.). Mais que se passe-t-il lorsqu'il dysfonctionne ? Des chercheurs des universités de Genève (UNIGE) et Lausanne (UNIL), du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), du Centre d'imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La fabrication se faisait jadis soit à la main, soit par impression...) biomédicale (CIBM) à l'École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) se sont associés afin d'analyser en détail l'encéphalopathie hépatique, une détérioration cérébrale provoquée par une maladie chronique du foie. Pour la première fois, ils ont pu observer dans un modèle murin qu'un dysfonctionnement du foie provoque en deux semaines des perturbations moléculaires cérébrales, alors même qu'aucun symptôme (Un symptôme représente une des manifestations subjectives d'une maladie ou d'un processus pathologique, tel qu'exprimé par le patient. En général, pour une pathologie donnée, les symptômes sont multiples....) physique (La physique (du grec φυσις, la nature) est étymologiquement la « science de la nature ». Dans un sens général et...) n'est apparent. De plus, plusieurs molécules sont concernées, dont deux méconnues par le passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose...). Leurs résultats, à lire dans la revue Journal of Hepatology, permettraient de détecter une atteinte cérébrale liée aux maladies du foie par une analyse cérébrale, avant que l'état de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) de l'individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) ne se détériore.

Lorsque le foie est malade, comme en cas de cirrhose (La cirrhose est une maladie chronique du foie dans laquelle l'architecture hépatique est bouleversée de manière diffuse par une destruction des cellules du foie (hépatocytes),...), de nombreuses substances ne sont plus filtrées et peuvent provoquer des atteintes psychologiques, motrices et neurocognitives chez l'adulte. Cette maladie, nommée encéphalopathie hépatique, peut se manifester par un large spectre de symptômes allant jusqu'au coma (Le terme « coma » signifie « sommeil profond » en grec ancien. Le coma est une abolition de la conscience et de la vigilance non...). Il est connu que l'un des acteurs de l'encéphalopathie hépatique est l'ammonium. "L'ammonium est une substance produite par la dégradation des protéines, dont une partie est dirigée vers le cerveau pour être transformée en glutamine - utilisée pour la fabrication de neurotransmetteurs - et l'autre partie est filtrée par le foie et excrétée par les urines, explique Valérie McLin, professeure au Département de pédiatrie (La pédiatrie est une branche spécialisée de la médecine qui étudie le développement psycho-moteur et physiologique normal de l'enfant, ainsi que toute la pathologie qui y a trait...), gynécologie (La gynécologie (étymologiquement science, étude de la femme) est une spécialité médico-chirurgicale qui s'occupe de la physiologie et des affections du système...) et obstétrique de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et...) de l'UNIGE et des HUG. Mais si le foie dysfonctionne, cela provoque un excès d'arrivée d'ammonium au cerveau, et donc de production de glutamine, qui peuvent déclencher un oedème cérébral et dans certains cas l'encéphalopathie hépatique." Il reste toutefois deux inconnues: y a-t-il d'autres acteurs moléculaires responsables de l'encéphalopathie hépatique ? Et au bout de combien de temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) le cerveau est-il atteint par le dérèglement du foie ?

Un impact bien plus précoce qu'attendu

Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont observé des rats atteints d'une maladie chronique du foie durant huit semaines. "Nous avons suivi chaque animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit...) individuellement en le plaçant chaque deux semaines dans une IRM à haut champ magnétique (En physique, le champ magnétique (ou induction magnétique, ou densité de flux magnétique) est une grandeur caractérisée par la donnée d'une intensité et d'une...) (9,4 Tesla) pour effectuer de la spectroscopie à haute résolution (SRM), nous permettant d'observer de manière très précise les altérations moléculaires du cerveau dès le début de la maladie du foie, explique Dre. Cristina Cudalbu, chercheuse scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes scientifiques.) et responsable opérationnel du 9.4T MRI au Centre d'Imagerie Biomédicale à l'EPFL. Et nous avons effectué des observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et...) inédites !"

En effet, les scientifiques ont constaté que dès la deuxième semaine de la maladie du foie, des changements moléculaires affectent le cerveau. Et pourtant, les rats ne présentent encore aucun symptôme de maladie. "Sur la base d'études antérieures, nous pensions qu'il fallait attendre environ six semaines pour voir un impact, soit le début de la dégradation de l'état de santé de l'animal", s'étonne Cristina Cudalbu.

Les signes extérieurs de la maladie apparaissent entre la quatrième et la huitième semaine: jaunisse, malnutrition (La malnutrition désigne un état pathologique causé par la déficience ou l'excès d’un ou plusieurs nutriments. L'apport alimentaire anormal peut provenir d'une nourriture en...) ou encore de l'eau (L’eau est un composé chimique ubiquitaire sur la Terre, essentiel pour tous les organismes vivants connus.) dans le ventre. "Dès ce moment, nous avons observé dans le cerveau qu'en plus d'un excès d'ammonium, le taux de deux autres molécules baisse soudainement: la vitamine C (La vitamine C est une vitamine hydrosoluble sensible à la chaleur et à la lumière.), un antioxydant, et la créatine (La créatine, [NH2-C(NH)-NCH2(COOH)-CH3], est un dérivé d’acide aminé naturel, présent principalement dans les fibres musculaires et le cerveau. Elle joue un rôle dans l’apport d’énergie...), qui remplit de multiples fonctions notamment énergétiques", relève Olivier Braissant, professeur au Service de chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces d'investigations communs ou proches.) clinique du CHUV et à la Faculté de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants (ou...) et médecine de l'UNIL. C'est la première fois que l'on démontre visiblement l'intervention de ces deux nouveaux acteurs dans la maladie. "Ceux-ci apparaissent dans un second temps, après la montée d'ammonium dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est doté d’environ 5...)", précise Olivier Braissant.

Analyser le cerveau pour détecter les maladies du foie ?

Ces résultats suggèrent qu'une analyse du cerveau par SRM permettrait de détecter les manifestations neurologiques d'une maladie chronique du foie bien avant l'apparition des premiers symptômes. Mais ils se demandent aussi s'il serait possible de protéger le cerveau d'une telle détérioration, ou du moins d'en diminuer les atteintes, en compensant le manque de créatine et de vitamine (Une vitamine est une substance organique nécessaire (en dose allant du microgramme à plusieurs milligrammes par jour) au métabolisme des organismes vivants et donc de l'homme. Les...) C par des supplémentations ou par l'utilisation de probiotiques. "Nous sommes également en train (Un train est un véhicule guidé circulant sur des rails. Un train est composé de plusieurs voitures (pour transporter des personnes) et/ou de plusieurs wagons (pour transporter des...) d'effectuer des observations semblables chez l'humain, afin de voir si l'atteinte cérébrale est similaire à celle des rats", conclut Valérie McLin.
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