Pourquoi contrôler un seul promoteur quand on peut en contrôler plusieurs
Publié par Isabelle le 17/07/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

Les loci complexes chez les mammifères contiennent plusieurs gènes dont la régulation est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. Dans plusieurs cas, ces gènes sont induits sur les deux chromosomes sans que l'on sache précisément s'ils sont en compétition pour les éléments de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) ou s'ils sont co-activés. Les chercheurs ont montré que les deux modes d'activation (Activation peut faire référence à :), compétition et co-activation, opèrent pour les gènes de la région constante des anticorps, et que c'est la nature du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit des temps par les hommes...) extra-cellulaire qui détermine la prévalence d'un mode sur l'autre. Cette étude est publiée dans la revue PNAS.

L'expression des loci complexes, multigéniques, chez les mammifères est souvent régulée par des éléments distants sur le chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution...) qui contribuent à la spécificité de l'expression dans un tissu donné et à des stades de développement précis. Cette régulation à distance opère dans des domaines chromatiniens dynamiques et elle est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. Une des questions centrales dans le domaine de la régulation de l'expression des loci complexes concerne le mode d'activation des promoteurs de leurs gènes. Sont-ils en compétition pour les éléments de régulation ou sont-ils co-activés ?

La région constante du locus des chaînes lourdes des anticorps (locus IgH) contient plusieurs gènes inductibles dont les promoteurs, appelés promoteurs I, sont sous le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) d'un super-enhancer appelé 3'RR (3' Regulatory Region). Toute tentative de définition (Une définition est un discours qui dit ce qu'est une chose ou ce que signifie un nom. D'où la division entre les définitions réelles et les définitions nominales.) du mode d'activation qui opère au niveau d'un chromosome, quand on analyse une population cellulaire ou même une cellule unique, se confronte au fait que les promoteurs I sont induits sur les deux chromosomes (voir Figure).

En combinant des analyses génétiques et fonctionnelles, les chercheurs ont pu montrer qu'in vivo, au niveau d'un chromosome, les promoteurs I peuvent être soit co-activés par la 3'RR, soit être en compétition pour cet élément. La localisation de ces promoteurs sur le chromosome et leur distance de la 3'RR n'ont aucune importance. Le facteur déterminant dans le choix du mode est la nature du signal d'activation.

De manière intéressante, les promoteurs I qui sont co-activés sont ceux-là même qui sont essentiellement impliqués dans les réponses immunitaires des cellules B les plus immédiates, alors que les promoteurs I en compétition sont le plus souvent impliqués dans des réponses plus tardives, nécessitant plusieurs jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel....) pour leur déclenchement. Les deux modes opératoires pourraient donc refléter les cinétiques différentes des réponses immunitaires médiées par les cellules B.

Ces résultats ouvrent d'importantes perspectives. Sur le plan fondamental, l'élucidation des mécanismes par lesquels les signaux extracellulaires induisent la formation de boucles chromatiniennes rapprochant les promoteurs I et la 3'RR est d'une importance majeure. Sur le plan cancérologique, il est établi que l'oncogène c-Myc transloqué dans le locus IgH tombe sous le contrôle de la 3'RR, et peut ensuite cibler d'autres gènes constants au cours d'un processus appelé commutation isotypique. Il reste à déterminer si la 3'RR co-active l'oncogène transloqué et le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir un...) constant cible par les mêmes mécanismes.


Figure: Schéma du locus IgH murin réarrangé. Les gènes constants ont une structure similaire. Leur transcription est initiée à partir de promoteurs appelés I et est sous le contrôle d'un super-enhancer appelé 3'RR. Les promoteurs I sont induits par différents stimuli (indiqués au dessus de la figure. LPS, lipopolysaccharide ; IL4, interleukine 4 ; IFNg, interféron g ; TGFb, facteur de croissance transformant b). Une cellule B est diploïde et contient donc deux copies du chromosome portant le locus IgH. Les promoteurs I peuvent être activés sur les deux chromosomes. Pour simplifier un seul chromosome est montré. Suite à l'activation d'une cellule B par le LPS, plusieurs scénarios sont envisageables. Par exemple, la 3'RR peut activer le promoteur Iγ3 sur un chromosome et Iγ2b sur l'autre chromosome, ou Iγ3 sur un chromosome et à la fois Iγ3 et Iγ2b sur l'autre, ou les deux promoteurs sur les deux chromosomes, etc. Dans la majorité des cas, la 3'RR active les promoteurs Iγ3 et Iγ2b sur le même chromosome.
© Ahmed Amine Khamlichi.

En savoir plus.
Two modes of cis-activation of switch transcription by the IgH superenhancer.
Santos JM, Braikia FZ, Oudinet C, Dauba A, Khamlichi AA.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 2. pii: 201902250.doi: 10.1073/pnas.1902250116. [Epub ahead of print]

Contact chercheur:
Ahmed Amine Khamlichi - Chercheur CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de Pharmacologie et de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) Structurale (CNRS/Université Paul Sabatier)
Ahmed.Khamlichi at ipbs.fr
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