Un possible mécanisme de toxicité dans la maladie d'Alzheimer révélé par la structure d'oligomères du peptide β-a

Publié par Isabelle le 30/06/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Dans le cadre d'une collaboration internationale, des scientifiques ont déterminé pour la première fois la structure atomique d'oligomères du peptide β-amyloïde, impliqué dans la maladie d'Alzheimer. Ces oligomères, formés dans un environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme...) mimant la membrane cellulaire, provoquent une disruption de son intégrité laissant ainsi passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) eau (L’eau est un composé chimique ubiquitaire sur la Terre, essentiel pour tous les organismes vivants connus.) et ions. La connaissance de cette structure pourrait ainsi révéler un nouveau mécanisme de toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance à provoquer des effets néfastes et...) des oligomères du peptide β-amyloïde, une accumulation de ces derniers étant observée dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...) aux stades précoces de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer. Ce travail est publié dans la revue Nature Communications.


Figure: La protéine précurseur de l'amyloïde est insérée dans la membrane cellulaire des neurones. Après clivages successifs par les β- et γ-sécrétases, le peptide β-amyloïde (en vert) est libéré. Les oligomères membranaires sont formés par 4 ou 8 copies du peptide β-amyloïde. Les propriétés physico-chimiques des bords de ces oligomères forment un chemin pour le passage d'eau et d'ions (en rouge) au travers de la membrane, perturbant ainsi l'homéostasie ionique des cellules.
© Benjamin Bardiaux

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative qui est caractérisée par des pertes de mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir d'une information.) et des fonctions cognitives chez les patients âgés. La protéine précurseur de l'amyloïde (APP) est impliquée dans le développement de la maladie, notamment par l'accumulation extracellulaire d'un petit peptide qui est le résultat de deux clivages successifs de l'AAP par les β- et γ-sécrétases. Ce peptide β-amyloïde (Aβ) est retrouvé dans des agrégats, dénommés plaques amyloïdes, dans le cerveau de patients Alzheimer. Aujourd'hui, la caractérisation de la forme exacte d'Aβ responsable de la neurotoxicité est toujours débattue. Un mécanisme encore peu décrit impliquerait la formation d'oligomères d'Aβ au sein de la membrane neuronale qui compromettrait l'intégrité de celle-ci.

Afin de comprendre ce possible mécanisme à l'échelle moléculaire, des chercheurs ont déterminé, pour la première fois, la structure atomique d'oligomères d'Aβ dans un environnement ressemblant à la membrane cellulaire. Par une combinaison (Une combinaison peut être :) de techniques avancées, telles que la Résonance Magnétique Nucléaire (La résonance magnétique nucléaire (RMN), aussi dénommée par son application la plus connue l'imagerie par résonance...) et la Spectrométrie de Masse (La spectrométrie de masse (mass spectrometry ou MS) est une technique physique d'analyse permettant de détecter et d'identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse, et de...) Structurale (http://www.profiproteomics.fr), cette étude montre que l'élément constitutif des oligomères est formé par quatre copies du peptide Aβ (tétramères), assemblées sous forme de feuillets antiparallèles, ne présentant que peu de ressemblance structurale avec les fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) formant (Dans l'intonation, les changements de fréquence fondamentale sont perçus comme des variations de hauteur : plus la fréquence est élevée, plus la hauteur perçue est haute et inversement. Chaque voyelle se...) les plaques amyloïdes. Par ailleurs, cette étude révèle également l'existence d'oligomères plus grands (octamères) formant un "sandwich" de tétramères. Enfin, des simulations de dynamique moléculaire (Une simulation de dynamique moléculaire consiste à calculer l'évolution d'un système de particules au cours du temps. Ces simulations servent de modèles structuraux et dynamiques pour la compréhension de...) des oligomères ont mis en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La lumière est intimement liée...) un mécanisme de perméabilisation des membranes se traduisant par le passage d'eau et d'ions le long des oligomères.

Ainsi la formation de pores consécutive à l'insertion d'oligomères d'Aβ dans les membranes neuronales pourrait expliquer la neurotoxicité dans la maladie d'Alzheimer.

Pour en savoir plus:
Aβ(1-42) tetramer and octamer structures reveal edge conductivity pores as a mechanism for membrane damage.
Ciudad S, Puig E, Botzanowski T, Meigooni M, Arango A, Do J, Mayzel M, Bayoumi M, Chaignepain S, Maglia G, Cianferani S, Orekhov V, Tajkhorshid E, Bardiaux B, Carulla N.
Nature Communications 15 Juin 2020 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16566-1

Laboratoires:

- Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) Structurale Intégrée des Processus Cellulaires et Agents Infectieux - (CNRS/ Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) Pasteur)
25-28 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux d'activité économique. Elle met en relation et structure les différents quartiers, s'inscrivant de ce...) du Docteur Roux, 75724 Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien,...) Cedex 15.

- Institut de Chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage...) et de Biologie des Membranes et des Nano-objets (CBMN) - Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) - (CNRS/ Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment où les...) de Bordeaux/ Institut National Polytechnique (En France, les instituts nationaux polytechniques (INP) sont des établissements publics à caractère scientifique, culturel et professionnel (EPCSCP) « assimilés aux...) Bordeaux Aquitaine)
2 rue Escarpit, 33600, Pessac, France.

- Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), The Barcelona Institute of Science (La science (latin scientia, « connaissance ») est, d'après le dictionnaire Le Robert, « Ce que l'on sait pour l'avoir appris, ce que l'on tient pour vrai au sens large. L'ensemble de...) and Technology (BIST)
Baldiri Reixac 10, 08028, Barcelona, Spain.

Contacts:
- Benjamin Bardiaux - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au laboratoire Biologie Structurale Intégrée des Processus Cellulaires et Agents Infectieux
- Natàlia Carulla - Chercheuse à l' Institut de Chimie et de Biologie des Membranes et des Nano-objets (CBMN) - Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB)
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