Une nouvelle cible moléculaire contre des cancers agressifs

Publié par Isabelle le 10/04/2020 à 14:00
Source: Université de Genève
En décryptant comment la protéine FKBP10 favorise la progression de cancers du poumon, des scientifiques de l'UNIGE proposent une stratégie thérapeutique originale.


Image en 3D d'un poumon ( en vert) et tumeurs (rouge) et radiographies correspondantes (noir et blanc) aux semaines 0, 6 et 12 après l'apparition de tumeurs. A gauche: souris avec FKBP10 intact ; à droite: souris avec inhibition de la FKBP10. A la semaine 12, la croissance de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans...) est fortement réduite lors de la délétion de la FKBP10.
© UNIGE Coppari/Collart labs

Pertinence, spécificité et limitation des risques de rechute: ces trois éléments sont essentiels lors de la mise au point (Graphie) de nouvelles thérapies contre le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est...). En décryptant le rôle d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des...) nommée FKBP10, exprimée dans les cellules tumorales lors de certains cancers (affectant notamment le poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment l'oxygène et le dioxyde de carbone. L'oxygène est nécessaire au métabolisme de l'organisme, et le dioxyde de...) ou le colon), mais pas dans les cellules saines, des scientifiques de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en Suisse. Fondée en 1559 par Jean Calvin, sous...) (UNIGE) ont identifié une cible novatrice. Cette protéine particulièrement néfaste semble en effet renforcer l'agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et particulièrement de l'être humain, qui se reconnait à des actions où la...) du cancer en favorisant l'apparition de "cellules souches cancéreuses" résistantes. En inhibant cette protéine dans un modèle animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se nourrit de substances organiques. On réserve...) de cancer du poumon, l'équipe genevoise est parvenue à faire régresser la tumeur de manière spectaculaire. Ces résultats, à découvrir dans la revue Cell Reports, apportent une première preuve de l'intérêt de FKBP10 dans certaines formes de cancer pour lesquels le pronostic vital est particulièrement engagé.

Bien souvent, les traitements contre le cancer tuent indifféremment les cellules malades et les cellules saines, déclenchant des effets secondaires parfois dévastateurs. De plus, certains cancers, qui de prime abord semblent être éliminés après une série de traitements, réapparaissent ensuite sous une forme encore plus agressive, un effet qui semble engendré par les cellules souches cancéreuses. Améliorer la précision et limiter le risque de récidive de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) constituent donc deux des objectifs principaux de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique...) lors de la mise au point de toute nouvelle thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de...).

En 2014, l'équipe de Roberto Coppari, professeur au Département de physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et λόγος, logos, l'étude, la science) étudie le...) cellulaire et métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné,...) de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du...) de l'UNIGE, avait identifié une protéine particulière, nommée FKBP10, exprimée dans des cellules cancéreuses du poumon humain, mais pas dans les cellules saines. "Cette protéine semble être importante pour les cellules se divisant rapidement, et doit donc être exprimée lors du développement embryonnaire et dans les premiers stades de la vie (La vie est le nom donné :), lorsque l'organisme en devenir doit se construire, explique le scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et...). Son expression est ensuite fortement réduite (voire complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant...) arrêtée) à l'âge adulte, mais peut être réactivée de manière sélective dans les cellules tumorales." En outre, la présence de FKBP10 semble annonciatrice de mauvaises nouvelles: ces tumeurs sont en effet plus agressives et les chances de survie du patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) moindres.

Inhiber FKBP10 pour éviter le risque de rechute

Pour confirmer le rôle déterminant de la protéine FKBP10 dans la progression du cancer, les scientifiques ont étudié un modèle murin du cancer du poumon. "L'inhibition de l'expression de la protéine FKPB10 chez certaines de nos souris, en particulier après l'apparition de la tumeur, a mené à la quasi disparition du cancer," s'enthousiasme Roberto Coppari. "Cela confirme les résultats que nous avions obtenus sur des cellules tumorales humaines, mais cette fois-ci dans un organisme complet. Cela montre également, et c'est très important dans une optique (L'optique est la branche de la physique qui traite de la lumière, du rayonnement électromagnétique et de ses relations avec la vision.) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.), que le processus peut être inversé après l'apparition du cancer."

De plus, FKBP10 semble également impliquée dans le risque élevé de rechute: quelques mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) ou quelques années après un premier traitement apparemment efficace, la tumeur peut en effet revenir de manière très agressive. "Cette résistance provient de cellules dites "cellules souches cancéreuses" au profil bien particulier, indique Martine Collart, professeure au Département de microbiologie (La microbiologie est une sous-discipline de la biologie basée sur l'étude des micro-organismes.) et médecine moléculaire de la Faculté de médecine de l'UNIGE, dont l'expertise en matière (La matière est la substance qui compose tout corps ayant une réalité tangible. Ses trois états les plus communs sont l'état solide,...) de synthétisation et d'assemblage des protéines s'est avérée précieuse.

La plupart des traitements visent la destruction des cellules à division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la...) rapide, comme le sont la majorité des cellules tumorales. Cependant, les cellules souches cancéreuses y échappent car elles ont la particularité de ne pas se diviser rapidement. Elles seraient même sélectionnées et enrichies par les chimiothérapies, puis deviennent capables de proliférer et induisent alors le retour de la maladie sous une forme encore plus agressive. Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu...), FKBP10 semble importante pour la synthèse des protéines, et particulièrement pour l'action d'un acide aminé (Un acide aminé est une molécule organique possédant un squelette carboné et deux fonctions : une amine (-NH2) et un acide carboxylique (-COOH). Les acides aminés sont les unités structurales de base des...), la proline. Ainsi, en inhibant FKBP10, nous avons non seulement arrêté la prolifération des cellules tumorales, mais aussi empêché la formation des cellules souches cancéreuses."

En effet, pour pouvoir assumer leur fonction dans la mécanique (Dans le langage courant, la mécanique est le domaine des machines, moteurs, véhicules, organes (engrenages, poulies, courroies, vilebrequins, arbres de transmission,...) cellulaire, les protéines doivent se replier correctement après leur synthétisation. Ce phénomène est lié à la façon dont les acides aminés sont disposés. L'un d'entre eux, la proline, peut adopter différentes configurations et permettre ou non aux protéines auxquelles il est incorporé de se replier et de fonctionner correctement. Et dans ce mécanisme, FKBP10 modifie l'isomérisation de la proline - soit la manière dont elle se configure - rendant son incorporation dans les protéines plus efficace.

Deux approches complémentaires pour une nouvelle thérapie

Si toutes les tumeurs n'expriment pas FKBP10, cette protéine apparaît cependant dans un bon nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'entre elles, en particulier celles affectant les poumons, le côlon (Le côlon, aussi appelé "gros intestin", court du cæcum jusqu'au rectum et constitue la partie terminale de l'intestin, appartenant à l'appareil digestif. Il fait suite à l'iléon au niveau de la valvule...) ou encore les seins. Dans la poursuite de leurs travaux, les équipes genevoises ont adopté deux approches différentes, mais complémentaires: Roberto Coppari a entrepris de réanalyser des dizaines de médicaments déjà approuvés afin de tester leur effet sur FKBP10, dans l'espoir d'identifier une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) inhibitrice efficace. Martine Collart, pour sa part, se penche sur la caractérisation exacte de la protéine et de son fonctionnement pour la cibler spécifiquement. "Nous traitons la même question de manière différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des nombres pour mesurer l'éventuel défaut de dualité d'une application définie à l'aide de la trace, dans l'anneau des...) afin, justement, de les combiner pour plus d'efficacité," concluent les auteurs.

Ces travaux ont pu être menés grâce, notamment, au soutien du Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS), de la Ligue genevoise contre le cancer et de la Ligue suisse contre le cancer.

Cette recherche est publiée dans Cell Reports, DOI: 10.1016/j.celrep.2020.02.082

Contacts:
- Roberto Coppari - Professeur ordinaire. Département de physiologie cellulaire et métabolisme. Faculté de médecine - Roberto.Coppari at unige.ch
- Martine Collart - Professeure ordinaire. Département de microbiologie et médecine moléculaire. Faculté de médecine -Martine.Collart at unige.ch
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