Des mutations "gain de fonction" d'un canal calcique dans l'atrophie cérébelleuse de l'enfant

Publié par Adrien le 26/06/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
...
Restez toujours informé: suivez-nous sur Google Actualités (icone ☆)

Des chercheurs de l'Institut de génomique fonctionnelle de Montpellier et de l'institut des maladies génétiques Imagine de Paris se sont associés pour identifier et caractériser des gènes responsables de l'atrophie cérébelleuse de l'enfant. Cette étude, publiée le 5 juin dans la revue Brain, identifie comme mécanisme causal de cette pathologie, l'activité exacerbée d'un canal calcique de type T.


Figure: Des mutations de novo du gène CACNA1G sont responsables d'une encéphalopathie avec atrophie cérébelleuse (flèche orange) entrainant des troubles sévères du développement moteur et cognitif. Ces mutations (A961T et M1531V) sont localisées au niveau du pore du canal calcique Cav3.1 codé par le gène CACNA1G et entrainent une augmentation importante de l'activité du canal (courant Cav3.1).
© Vincent Cantagrel Imagine & Philippe Lory IGF

Le cervelet est impliqué dans la gestion de l'équilibre et la coordination des mouvements. Ce 'petit cerveau' joue également un rôle clé dans l'apprentissage chez l'enfant. Les pathologies du cervelet sont multiples, avec en particulier différentes forme d'ataxies et de troubles cognitifs, et il apparait que le développement incorrect du cervelet est très souvent responsable de ces maladies. Ces pathologies congénitales du cervelet sont souvent associées à des anomalies visibles à l'imagerie, telle que l'atrophie cérébelleuse, dont les causes sont encore mal connues.

Les généticiens ont criblé une cohorte de 47 patients et identifiés que 35 % d'entre eux présentaient des mutations de novo, c'est-à-dire non héritées. Parmi ces gènes mutés responsables des formes pédiatriques d'atrophie cérébelleuse, beaucoup pointent sur un défaut d'homéostasie et de signalisation calcique. L'étude de quatre patients présentant des mutations de novo dans le gène CACNA1G a permis de définir une nouvelle canalopathie caractérisée par une encéphalopathie très sévère et résultant de mutations potentiellement activatrices. Pour tester cette hypothèse, les électrophysiologistes ont étudié les conséquences fonctionnelles des mutations du gène CACNA1G qui code pour un canal calcique de type T (Cav3.1) exprimé très fortement et très précocement dans le cervelet.

Les données fonctionnelles sont sans appel: les deux mutations, dont celle retrouvée chez trois patients, provoquent une augmentation significative d'activité du canal calcique. En modélisant l'activité des neurones des noyaux profonds du cervelet, les chercheurs identifient également une augmentation de l'excitabilité de ces neurones. Il existe des inhibiteurs assez sélectifs de ces canaux qu'ils ont utilisé pour montrer qu'il était possible de corriger l'activité aberrante des canaux mutés. Cette étude améliore la compréhension des bases génétiques de l'atrophie cérébelleuse de l'enfant et propose, grâce à l'identification d'un mécanisme causal impliquant un défaut de signalisation calcique, une piste thérapeutique qui pourrait être rapidement évaluée.
Page générée en 0.286 seconde(s) - site hébergé chez Contabo
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
A propos - Informations légales | Partenaire: HD-Numérique
Version anglaise | Version allemande | Version espagnole | Version portugaise