Hypersensibilité à la douleur: problème à la pompe

Publié par Adrien le 09/04/2020 à 09:00
Source: Université Laval
L'équipe du professeur Yves De Koninck, de la Faculté de médecine et du Centre de recherche CERVO, avait déjà ciblé la protéine KCC2 comme rouage clé du mécanisme conduisant à l'hypersensibilité à la douleur. Une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Communications confirme cette piste et renforce l'idée que cette protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) pourrait être une cible de choix pour créer une nouvelle classe d'analgésiques destinés au traitement de ce problème devant lequel la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et cherchant à...) est souvent impuissante.


Le récepteur GABA de type A (en bleu) laisse entrer les ions chlorures négatifs (en jaune) dans les cellules nerveuses, ce qui inhibe la transmission de l'influx nerveux. Les benzodiazépines, comme le Valium et l'Ativan, calment le système nerveux en augmentant l'action du neurotransmetteur (Les neurotransmetteurs, ou neuromédiateurs, sont des composés chimiques libérées par les neurones (et parfois par les cellules gliales) agissant sur d'autres...) GABA sur ce récepteur. Toutefois, pour que l'inhibition fonctionne bien, il faut que les ions chlorures soient constamment expulsés de la cellule. Le transporteur (Un transporteur dirige une entreprise commerciale spécialisée dans le transport de personnes, de marchandises, de fonds ou d'énergie. Il exerce, dans la plupart des...) KCC2 (en vert) s'en occupe en pompant un ion (Un ion est une espèce chimique électriquement chargée. Le terme vient de l'anglais, à partir de l'adjectif grec ἰόν (ion), se traduisant par « allant, qui va ».) chlorure négatif en même temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) qu'un ion potassium (Le potassium est un élément chimique, de symbole K (latin : kalium, de l’arabe :...) positif (en vert), ce qui rend le processus neutre sur le plan électrique.
Image Bruce Blaus/Sylvain Côté.

Le transporteur KCC2 est une protéine qui contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) l'équilibre des ions entre l'intérieur et l'extérieur des neurones. Lorsque cette pompe (Une pompe est un dispositif permettant d'aspirer et de refouler un fluide.) ne fonctionne pas correctement, les ions chlorures s'accumulent dans les neurones, ce qui les rend plus facilement excitables. "La KCC2, intervient dans le système de portillon qui détermine si un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux...) douloureux en provenance des nerfs sensoriels est relayé ou non au cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du...) par les neurones de la moelle épinière (La moelle épinière, ou moelle spinale, désigne la partie du système nerveux central prolongeant en dessous la medulla oblongata, ou bulbe rachidien, du...), précise le professeur De Koninck. Son rôle consiste à inhiber la transmission du signal douloureux. Sans cette protéine, le portillon ne fonctionne plus et les signaux douloureux sont constamment relayés au cerveau."

Son équipe a déjà montré que le manque de KCC2 expliquait pourquoi l'efficacité de la morphine (La morphine (du grec Μορφεύς, Morphée dieu du sommeil et des rêves) est un alcaloïde de l'opium utilisé comme médicament...) contre les douleurs neuropathiques diminue avec le temps et pourquoi son utilisation prolongée peut même accroître la sensibilité à la douleur (La douleur est la sensation ressentie par un organisme dont le système nerveux détecte un stimulus nociceptif. Habituellement, elle correspond à un signal...). Dans leur dernier article, les chercheurs montrent que la KCC2 intervient également dans un autre phénomène paradoxal associé à une autre classe de médicaments, les benzodiazépines.

Ces produits - dont le Valium et l'Ativan font partie - comptent parmi les plus prescrits dans le monde (Le mot monde peut désigner :) pour traiter l'anxiété (L'anxiété est pour la psychiatrie phénoménologique biologique et comportementale, un état d'alerte, de tension psychologique et somatique, en rapport avec un sentiment...), l'insomnie (L'insomnie est un terme créé au XVIe siècle sur la base du latin insomnia (du latin somniculus, « état de celui qui...), l'agitation (L’agitation est l'opération qui consiste à mélanger une phase ou plusieurs pour rendre une ou plusieurs de ces caractéristiques homogènes. Plusieurs types d'opérations liées à l'agitation peuvent...) psychomotrice, les spasmes et l'épilepsie. "L'administration d'une dose massive (Le mot massif peut être employé comme :) de benzodiazépines est le traitement recommandé lorsqu'une personne fait une crise d'épilepsie majeure, souligne le professeur De Koninck. Paradoxalement, ces médicaments peuvent causer de graves problèmes s'ils sont utilisés chez les nouveau-nés qui souffrent de cette maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Ils peuvent même augmenter le risque de crises d'épilepsie."

Pour tenter d'élucider ce paradoxe (Un paradoxe est une proposition qui contient ou semble contenir une contradiction logique, ou un raisonnement qui, bien que sans faille apparente, aboutit à une...), les chercheurs ont examiné ce qui se produisait lorsqu'un analogue de benzodiazépine (Les benzodiazépines (BZD) sont une classe des composés chimique formés d'un cycle de diazépine fusionné avec un cycle de benzène. Elles forment une classe de médicaments psychotropes utilisés dans le...) était administré à des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) après une atteinte d'un nerf (En neuroanatomie, au sein du système nerveux , périphérique et central, un nerf désigne un regroupement d'axones, myélinisés ou non, issus de cellules...) sensoriel. Résultat ? "À fortes doses, cette molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) ne parvient pas à induire une analgésie (L'analgésie est l'interruption de la transmission du signal neuronal de douleur depuis la zone lésée, en souffrance, vers le cerveau.) parce que l'expulsion des ions chlorures vers l'extérieur de la cellule ne se fait pas correctement par la KCC2, explique le chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et impliquent...). En injectant aux souris un produit qui augmente l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de ce transporteur, nous restaurons son effet analgésique."

Selon Yves De Koninck, "Le dérèglement de cette pompe pourrait aussi être en cause dans le stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des...) chronique, l'anxiété, l'épilepsie, l'autisme (Le terme autisme tend a désigner aujourd'hui un trouble affectant la personne dans trois domaines principaux:), la schizophrénie (Le terme de schizophrénie regroupe de manière générique un ensemble d'affections psychiatriques présentant un noyau commun, mais dites différentes quant à...), les spasmes associés à des lésions médullaires et certaines maladies neurodégénératives."

La recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le cadre...) de molécules pouvant augmenter l'activité de la KCC2 se poursuit. "Nous avons en main (La main est l’organe préhensile effecteur situé à l’extrémité de l’avant-bras et relié à ce dernier par le poignet. C'est un organe destiné à saisir et manipuler des objets. Chez...) une nouvelle famille de molécules que nous avons brevetée contre l'hypersensibilité à la douleur et nous espérons trouver du financement pour les tester. Nos travaux suggèrent que le bon fonctionnement de ce transporteur dans le maintien de l'homéostasie des ions chlorures déborde la question des douleurs chroniques. Son dérèglement pourrait aussi être en cause dans le stress chronique, l'anxiété, l'épilepsie, l'autisme, la schizophrénie, les spasmes associés à des lésions médullaires et certaines maladies neurodégénératives."

Les autres signataires de l'étude sont, à l'Université Laval (L’Université Laval est l'une des plus grandes universités au Canada. Elle a comme origine le Séminaire de Québec, fondé en 1663 et...), Louis-Étienne Lorenzo, Antoine Godin, Francesco Ferrini, Karine Bachand, Isabel Plasencia-Fernandez, Simon Labrecque, Alexandre Girard, Dominic Boudreau, Martin Gagnon et Nicolas Doyon, et à l'Université McGill (L’Université McGill, située à Montréal au Québec, est une des universités les plus anciennes au Canada.), Irenej Kianicka et Alfredo Ribeiro-da-Silva.
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