Expression des gènes des anticorps: commutateur temporel nécessaire
Publié par Adrien le 02/06/2017 à 00:00
Source: CNRS-INSB
L'expression des gènes chez les mammifères est souvent régulée par des éléments distants sur le chromosome qui contribuent à la spécificité de l'expression dans un tissu donné et à des stades de développement précis. Cette régulation à distance opère dans des domaines chromatiniens dynamiques délimités par des facteurs architecturaux et elle est déterminée au cours du développement ou induite par des signaux extracellulaires. L'équipe d'Ahmed Amine Khamlichi à l'institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical...) de pharmacologie et de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) structurale, identifie un nouvel élément de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) temporelle de l'expression des gènes de la région constante des anticorps. Cette étude a été publiée dans la revue PNAS


Figure: A. Schéma du locus IgH montrant la localisation du nouvel élément de régulation (5'hs1RI) dans un intron du dernier gène constant a. Les sites de fixation de CTCF sont indiqués en ovale (Dans le sens étymologique, un ovale est une forme d'œuf. En mathématiques, et plus particulièrement en géométrie, le terme « ovale »...) rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) au sein de 5'hs1RI et en aval du puissant activateur transcriptionnel (3'RR) qui contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) l'expression des gènes constants. B. Modèle simplifié de l'action prématurée de la 3'RR sur le promoteur d'un gène constant (ici le gène g3) en l'absence du commutateur 5'hs1RI (ovale en pointillé) dans les lymphocytes B précoces.
© Françoise Viala (IPBS)

Au cours d'une réponse immunitaire, la rencontre avec un antigène (Un antigène est une macromolécule naturelle ou synthétique, reconnue par des anticorps ou des cellules du système immunitaire et capable d'engendrer une...) induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force (moteur).) d'importants changements dans le programme génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) des lymphocytes B (spécialisés dans la production des anticorps) impliquant notamment des remaniements physiologiques de leur génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains...). Cependant, dans certains cas encore mal compris, ces remaniements peuvent aboutir à des translocations chromosomiques qui consistent en des échanges réciproques de portions de chromosomes, menant éventuellement à des cancers (lymphomes, myélomes).

Dans le cas spécifique de l'expression du locus des chaînes lourdes des anticorps (locus IgH), on distingue deux grandes étapes dont chacune est contrôlée par des éléments de régulation différents: une expression précoce aux stades immatures du développement des lymphocytes B qui implique essentiellement la région dite variable (En mathématiques et en logique, une variable est représentée par un symbole. Elle est utilisée pour marquer un rôle dans une formule, un prédicat ou un algorithme. En statistiques, une...) du locus et une expression tardive aux stades matures et terminaux du développement qui cible la région constante. Pourquoi l'expression des gènes de la région constante du locus IgH est-elle restreinte aux stades tardifs du développement ?

Les chercheurs ont montré que cette expression restreinte était due en grande partie à un nouvel élément de régulation identifié dans le locus IgH. Cet élément fixe un facteur architectural (appelé CTCF) qui bloque l'effet d'un puissant activateur transcriptionnel situé en aval du locus (voir figure). Cependant, après activation (Activation peut faire référence à :) des lymphocytes B suite à une rencontre avec un antigène, CTCF est éjecté et l'activateur transcriptionnel peut alors cibler les promoteurs des gènes constants en fonction de la nature du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis...) extracellulaire. L'équipe d'Ahmed Amine Khamlichi a généré un modèle murin dépourvu de cet élément de régulation. De manière surprenante, plusieurs gènes constants normalement exprimés aux stades tardifs du développement sont maintenant exprimés aux stades précoces en l'absence de toute activation des cellules B.

Ces résultats suggèrent fortement que ce nouvel élément de régulation fonctionne comme un commutateur inductible qui contrôle, au moins en partie, l'expression temporelle du locus IgH, en isolant (Un isolant est un matériau qui permet d'empêcher les échanges d'énergie entre deux systèmes. On distingue : les isolants électriques, les isolants thermiques, les isolants phoniques et les isolants mécaniques....) notamment l'activateur transcriptionnel 3'RR (3' Regulatory Region, voir figure) de certains gènes constants avant rencontre des cellules B avec l'antigène.

Ces résultats ouvrent d'importantes perspectives, aussi bien sur le plan fondamental que cancérologique. En particulier, l'élucidation du rôle de cet élément de régulation dans l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) tridimensionnelle du locus IgH devrait permettre de comprendre les mécanismes en jeu lors de l'établissement, du maintien et de la perturbation de larges domaines chromatiniens. Ceci éclairerait la fonction précise de la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) de ces domaines dans l'expression ou l'extinction (D'une manière générale, le mot extinction désigne une action consistant à éteindre quelque chose. Plus particulièrement on retrouve ce terme dans plusieurs domaines :) des gènes ainsi que dans la temporalité des translocations chromosomiques impliquant le locus IgH.
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