Epigénétique: levée de rideau sur certains acteurs

L'expression des gènes est régulée par des ajouts de groupes chimiques sur certaines parties de l'ADN. Des chercheurs du CEA-Irig ont découvert le rôle d'un de ces acteurs épigénétiques (crotonylation), jusque-là mal connu.


Au sein d'un organisme vivant, un type cellulaire se différencie d'un autre par un programme d'expression de gènes qui lui est propre. Les gènes sont codés par l'ADN qui s'enroule autour de protéines nommées histones afin de former une structure appelée la chromatine. L'expression des gènes est étroitement contrôlée par la modification dynamique des histones via l'ajout de groupes chimiques sur certains acides aminés. Les modifications les plus connues sont la méthylation et l'acétylation des lysines d'histones. Leur diversité s'est largement accrue ces dix dernières années avec la découverte d'une large palette d'acylations. Attention à ne pas confondre acétylation et acylation. Cette dernière est assez proche de l'acétylation mais confère aux lysines modifiées des propriétés physico-chimiques différentes.

Une question clef, qui a émergé de la découverte de ces nouvelles modifications que l'on appelle marques épigénétiques, est de savoir si elles assurent des fonctions redondantes avec l'acétylation ou si elles sont dotées de rôles spécifiques, notamment dans la dynamique de la structure de la chromatine (ouverte ou compactée) et le contrôle de l'expression des gènes.

Parmi les acylations, la crotonylation est une modification des résidus lysine qui consiste en l'ajout d'un groupe crotonyle dont la particularité est sa structure rigide plane. Pour mieux comprendre le rôle de cette marque épigénétique ignorée jusqu'en 2011, des chercheurs de l'Irig ont analysé sa dynamique au cours du processus de différentiation cellulaire que constitue la spermatogenèse murine. Par analyse protéomique, ils ont en particulier observé que la crotonylation de la lysine 27 de l'histone H3 était d'abondance similaire à l'acétylation de ce même acide aminé. Des études ont montré l'importance du rôle de cette acétylation. Les chercheurs ont voulu alors savoir si la crotonylation de la lysine 27 a des fonctions cellulaires également importantes.Les chercheurs ont alors obtenu la localisation sur le génome de cette nouvelle marque d'histone et l'ont comparée à celle de l'acétylation, ainsi qu'à celle de protéines impliquées dans la régulation de la transcription des gènes. Ils ont observé que ces deux marques fonctionnent souvent en synergie, induisant une expression génique maximale. Cependant, certaines régions du génome portent davantage l'une ou l'autre marque, ce qui a pour effet d'attirer préférentiellement des types différents de régulateurs de la transcription.

Cette analyse intégrée des données de type "omique" fournit un niveau de compréhension de la régulation de l'expression génique de ces deux marques jamais atteint à ce jour, et révèle les actions synergiques et spécifiques de chaque modification d'histone. Connaître l'ensemble des formes modifiées, ainsi que les protéines qui s'y lient, est essentiel à la compréhension des mécanismes moléculaires régulant la transcription des gènes à l'oeuvre dans des processus de développement normaux, mais aussi dans de nombreuses pathologies.

Références:
Multi-omic analysis of gametogenesis reveals a novel signature at the promoters and distal enhancers of active genes|Nucleic Acids Research