Un éclairage nouveau sur la synthèse des antibiotiques
Publié par Adrien le 10/11/2019 à 08:00
Source: Université McGill
Une nouvelle compréhension du fonctionnement des enzymes pourrait orienter l'avenir de la production de médicaments

Des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université McGill ont fait des progrès importants vers l'élucidation du fonctionnement d'enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la production d'antibiotiques et d'autres médicaments. Leurs résultats sont publiés dans la revue Science.

"Une bonne partie des médicaments sur lesquels nous comptons à l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »), y compris en sciences (« heure solaire » employé pour temps...) actuelle sont d'origine naturelle, produits par la flore (La flore est l'ensemble des espèces végétales présentes dans un espace géographique ou un écosystème déterminé (par opposition...) de notre planète (Une planète est un corps céleste orbitant autour du Soleil ou d'une autre étoile de l'Univers et possédant une masse suffisante pour que...)", explique le professeur agrégé Martin Schmeing, du Département de biochimie de McGill, auteur principal de l'étude. "Il s'agit entre autres de molécules fabriquées à l'intérieur de microbes par des enzymes massives appelées synthétases peptidiques non ribosomiques, ou NRPS. Les NRPS synthétisent toutes sortes d'antibiotiques qui peuvent tuer des bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi...) ou des champignons dangereux, ou nous aider à combattre des infections virales et des cancers. Il s'agit par exemple de la viomycine, un antibiotique (Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une molécule qui détruit ou bloque la croissance des bactéries. Dans le premier cas, on parle...) utilisé pour traiter la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquée par une...) multirésistante, de la cyclosporine, employée comme immunosuppresseur pour les greffes d'organes, ou encore d'un antibiotique familier comme la pénicilline."

Pour synthétiser ces médicaments, les NRPS fonctionnent comme des chaînes de montage composées d'une série de machines. Chaque machine, appelée "module", exécute un procédé en plusieurs étapes au moyen de parties mobiles qui lui permettent d'ajouter un élément à la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la...) en construction.

Percer les mystères de la chaîne de montage

Les travaux antérieurs du Pr Schmeing et d'autres chercheurs ont permis d'élucider le fonctionnement d'un de ces modules. Aujourd'hui, au moyen d'une technique appelée cristallographie aux rayons X utilisée au Centre canadien de rayonnement synchrotron (Synchrotrons, synchro-cyclotrons et cyclotrons réfèrent à différents types d'accélérateurs circulaires.), en Saskatchewan, ainsi qu'au centre Advanced Photon (En physique des particules, le photon est la particule élémentaire médiatrice de l'interaction électromagnétique. Autrement dit, lorsque deux particules chargées électriquement...) Source en Illinois, l'équipe a pu prendre des photos 3D à ultra (ULTra (pour (en)« Urban Light Transport ») est un système de transport individuel de type Personal Rapid Transit (PRT), autrement dit un moyen de transport...) haute résolution des NRPS.

Pour la première fois, les chercheurs ont pu observer précisément l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) entre un module individuel et le reste de la chaîne de montage, en visualisant une portion de deux modules des NRPS qui fabriquent la gramicidine linéaire (un antibiotique qu'on trouve dans les produits Polysporin). L'équipe a constaté un manque étonnant de synchronisation entre les modules, sauf au moment où ils doivent se coordonner pour faire passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) le peptide intermédiaire d'un module à l'autre. Les chercheurs ont aussi découvert que les modules ne se plaçaient ni en ligne droite ni d'aucune façon organisée, s'alignant plutôt dans de nombreuses positions relatives différentes. "Nous ne nous attendions pas à un tel degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines suivants :) de flexibilité", ajoute le Pr Schmeing, également directeur du Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle...) structurale de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au...) McGill. "Les enzymes font toute une gymnastique."

Puisqu'elle observait les protéines immobilisées dans un cristal (Cristal est un terme usuel pour désigner un solide aux formes régulières, bien que cet usage diffère quelque peu de la définition scientifique...), l'équipe a pris soin de confirmer que ses résultats étaient représentatifs de la réalité. Le Pr Schmeing a travaillé avec sa collègue, la professeure Alba Guarné, du Département de biochimie, pour valider ces observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et...) au moyen de données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) complémentaires sur les protéines en solution recueillies au centre Advanced Light Source de Berkeley. "La communauté de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le...) en biologie structurale à McGill est très solidaire. Nous nous entraidons dans le cadre de collaborations, pour obtenir l'équipement biophysique (La biophysique est une discipline à l'interface de la physique et la biologie où les outils d'observations des phénomènes physiques sont appliqués aux molécules d'intérêt biologique.) nécessaire à nos expériences de pointe, et pour former nos étudiants", note le Pr Schmeing, soulignant le talent de Janice Reimer, Max Eivaskhani et Ingrid Harb, les doctorantes et doctorant (Un doctorant est un chercheur débutant s'engageant, sous la supervision d'un directeur de thèse, dans un projet de recherche sur une durée variable selon les pays et les statuts, comprenant la...) mcgillois qui ont réalisé les expériences de l'étude. "L'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme...) et les collègues du Centre de biologie structurale de McGill sont importants pour assurer le succès continu de nos laboratoires."

Des implications pour la mise au point de médicaments

Les résultats pourraient avoir une incidence, à terme, sur la production de nouveaux antibiotiques et médicaments. Depuis la découverte des NRPS, les scientifiques rêvent de créer des NRPS par bio-ingénierie, en combinant différents modules de façon à produire des molécules sur mesure. "Notre étude révèle qu'il devrait être possible de combiner ces modules comme on le souhaite, mais il y a un bémol: pour que les NRPS conçues par bio-ingénierie fonctionnent correctement, il faut les modifier aux points qui sont impliqués dans le passage du peptide en construction d'un module à un autre", conclut le Pr Schmeing. "C'est ce que nous avons fait en validation de principe dans le cadre de cette étude, en collaboration avec Martin Weigt de la Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du collège de Sorbonne, collège dédié...), mais le processus devra être optimisé pour pouvoir produire des médicaments sur mesure."

L'article "Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility", par Reimer, J. M. Eivaskhani, , M, Harb, I., Guarne, A, Weigt, M., Schmeing, T. M. est paru dans la revue Science le 8 novembre 2019. Doi:10.1126/science.aaw4388
Page générée en 0.169 seconde(s) - site hébergé chez Amen
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique