Les enfants de la lune ne peuvent s'exposer au soleil en raison de leur déficience dans des protéines de la réparation de l'ADN dont XPC, le facteur qui reconnaît les lésions dues aux rayons ultraviolets. Un défaut de réparation de l'ADN ne suffit pourtant pas à expliquer l'
ensemble des symptômes observés. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que le facteur XPC était également impliqué dans un mécanisme fondamental de l'expression des gènes, l'initiation de la transcription. Ces résultats sont publiés le 4 juillet 2018 dans la revue
Nature Communications.
Figure: Dans les cellules sauvages, l'interaction du facteur de réparation à l'ADN XPC avec le facteur de transcription E2F1 permet le recrutement du complexe ATAC. Cette succession d'évènements entraîne l'acétylation de l'histone H3 et la transcription des gènes. Dans les cellules de patients, en l'absence du facteur XPC, le complexe ATAC n'est plus fonctionnel et les gènes ne sont pas exprimés.
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Le
Xeroderma pigmentosum est une
maladie génétique rare qui peut être liée à une mutation du
gène codant pour la
protéine XPC, un facteur de réparation de l'ADN qui reconnaît les lésions produites par les rayons ultraviolets. Les patients atteints de
Xeroderma pigmentosum sont très sensibles au
soleil et présentent un risque accru de
cancer de la peau mais développent également d'autres troubles, neurologiques, oculaires ou de développement. Ces symptômes originellement associés à des défauts de la réparation pourraient aussi relever de perturbations de la transcription, mécanisme fondamental de l'expression des gènes. Les chercheurs de l'équipe dirigée par Frédéric Coin et Nicolas Le May ont donc cherché à établir le lien entre le facteur XPC et la transcription.
Ils ont tout d'abord utilisé des approches de génomique
fonctionnelle qui leur ont permis d'observer la présence de la protéine XPC sur près de 500 promoteurs de gènes codant pour des protéines. Les sites d'occupation de la protéine XPC à l'ADN coïncident précisément avec ceux de l'ARN
polymérase II, l'
enzyme qui
catalyse la transcription de ces gènes. En revanche, dans des cellules dérivées de patients dans lesquelles XPC est défectueux, ils ont montré que l'expression de ces gènes était dérégulée et que l'ARN polymérase II n'était plus recrutée correctement sur les promoteurs, mettant ainsi en évidence le lien entre le facteur XPC et la transcription.
Les chercheurs ont ensuite analysé les modifications des histones qui sont essentielles à la mise en place d'un environnement chromatinien optimal à l'expression des gènes. Ils se sont en particulier intéressés à l'acétylation de l'histone H3, effectuée par deux complexes majeurs de la transcription, SAGA et ATAC. Ils ont observé que l'acétylation de l'histone H3 au niveau des 500 promoteurs de gènes nécessitait la présence de XPC. En effet, XPC interagit avec le complexe ATAC et permet le recrutement de ce dernier sur le promoteur des gènes.
Ils ont ensuite cherché à comprendre comment la protéine XPC, qui reconnaît normalement des lésions sur l'ADN, pouvait être recrutée sur des promoteurs. Ils ont montré que la protéine XPC interagissait avec la protéine E2F1, un facteur de transcription reconnaissant certaines séquences d'ADN présentes en amont des promoteurs de ces 500 gènes. Ainsi une succession d'événements, initiée par le recrutement du facteur de transcription E2F1 suivi de l'arrivée d'XPC et du recrutement d'ATAC conduit au remodelage de la chromatine et à l'expression de ces gènes.
Ces résultats montrent qu'en plus de son rôle dans la réparation de l'ADN, XPC régule la transcription ; ils permettent également de mieux comprendre les bases moléculaires des défauts des patients atteints de
Xeroderma pigmentosum.