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Le syndrome de l'X fragile, maladie génétique due à une mutation du gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), est la cause principale de retards mentaux chez l'homme. L'équipe d'Angela Giangrande à l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire, en collaboration avec l'équipe de Maria Pia Bozzetti à l'Université de Salento (Italie), ouvre de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques liés à ce syndrome en démontrant chez la drosophile que FMRP est impliquée dans le métabolisme de petits ARN, les piARNs, et dans la stabilité du génome. Ces travaux sont publiés dans la revue Journal of Cell Science..
Figure: Détection par immunomarquage de dFMR1 (en rouge), d'Aubergine (en vert) et du noyau (DAPI en bleu) sur un follicule ovarien de drosophile au stade S6. Aubergine et dFMR1 colocalisent de manière préférentielle dans le cytoplasme de l'oocyte (extrémité droite).
© Angela Giangrande
Le métabolisme de l'ARN contrôle de nombreux processus biologiques et une classe spécifique de petits ARNs, appelés piARN, inhibe l'expression et la mobilité des éléments répétés et des transposons dans les gonades. Les défauts de régulation de ces piARNs affecte l'intégrité du génome et la fertilité. De plus, des travaux très récents suggèrent un rôle tout à fait inattendu de ces petits ARNs dans des processus somatiques dont la plasticité synaptique, qui est à la base des fonctions cognitives.
Le syndrome de l'X fragile est une maladie génétique qui touche environ un garçon sur 4000 et une fille sur 7000. La protéine FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein) liée à l'X fragile, contrôle la traduction protéique et son absence induit la forme syndromique la plus fréquente de retard mental ainsi que des défauts du système reproductif chez l'homme.
L'équipe d'Angela Giangrande à l'Institut de Génétique et Biologie moléculaire et Cellulaire, en collaboration avec l'équipe de Maria Pia Bozzetti à l'Université de Salento (Italie), démontrent pour la première fois que dFmr1, l'orthologue de FMRP chez la drosophile, est impliquée dans le métabolisme des piARNs et dans la stabilité du génome. De plus, dFmr1 interagit biochimiquement avec Aubergine, une protéine de la famille Argonaute qui joue un rôle clé dans le contrôle des petits ARNs. Enfin, les interactions génétiques entre dfmr1 et le métabolisme des petits ARNs contrôlant la stabilité génomique affectent à la fois la fertilité et la plasticité synaptique.
Ces résultats obtenus sur ce modèle génétique simple ouvrent de nouvelles perspectives pour la compréhension des symptômes des patients atteints par le syndrome de l'X fragile et montrent que les piARNs pourraient intervenir dans le fonctionnement du système nerveux. A terme, cette découverte pourrait aussi représenter une nouvelle piste pour l'identification de cibles thérapeutiques.
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