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Au sein des cellules, les ARN subissent après leur synthèse de nombreuses modifications chimiques sur de nombreuses positions nucléotidiques (environ 160 modifications différentes identifiées à ce jour). A l'instar de l'épigénétique, une nouvelle thématique de recherche a récemment émergé - l'épitranscriptomique - qui vise à identifier et élucider le rôle de ces modifications dans la stabilité, la fonction et la localisation subcellulaires des ARN modifiés. Des défauts de modifications ont été retrouvés dans différentes pathologies telles que certaines maladies neurodégénératives et certains types de cancer, suggérant des fonctions importantes.
Les méthylations en 2'-O-ribose sont des modifications de nucléotides très répandues, retrouvées sur de nombreux ARN cellulaires, aussi bien chez les bactéries, les eucaryotes ou les archaées. Elles sont généralement produites par des enzymes appelées méthyltransférases qui reconnaissent de manière spécifique le nucléotide à modifier. La fibrillarine est une méthyltransférase particulière qui nécessite l'intervention de petits ARN non codants appelés ARN C/D. Ces petits ARN s'associent avec la fibrillarine et forment des appariements de base avec certains ARN qui positionnent le nucléotide à modifier dans le coeur catalytique de la fibrillarine. Dans les cellules eucaryotes, les ARN ribosomiques et les snARN étaient les seules cibles connus des ARN C/D.
Les ARN de transferts (ARNt) font partie des ARN cellulaires les plus modifiés et possèdent de nombreuses méthylations en 2'-O-ribose synthétisées par des enzymes spécifiques. Alors que cela était seulement connu chez les archées, les chercheurs ont identifié chez l'homme, deux ARN C/D capables de guider une même méthylation en 2'-O-ribose sur un ARN de transfert eucaryotique: l'ARNt méthionine (ARNt-met). En utilisant la technique CRISPR-Cas9 pour créer une lignée cellulaire n'exprimant plus ces ARN C/D, ils ont montré que le nucléotide modifié est la cytidine 34 qui est en première position de l'anticodon de l'ARNt-met.
Au-delà de leur rôle fondamental dans la traduction, certains ARNt sont clivés par une enzyme appelée angiogénine en condition de stress oxydatif. Ces fragments d'ARNt, désignés ti-RNA, restent encore mal caractérisés et pourraient être impliqués dans les mécanismes de réponse au stress. Dans cette étude, les chercheurs montrent que la méthylation en 2'-O-ribose à la position C34 de l'ARNt-met le protège du clivage par l'angiogénine lors d'un stress oxydatif, suggérant ainsi un rôle de ces petits ARN C/D dans l'adaptation au stress des cellules eucaryotes.
Figure: Une méthylation en 2'-O-ribose guidée par des ARN C/D protège l'ARNt-méthionine du clivage par l'angiogénine lors d'un stress oxydatif. a) En condition normale, des ARN C/D guident une méthylation en 2'-O-ribose sur la position wooble de l'anticodon de l'ARNt-méthionine. b) Lors d'un stress oxydatif, certains ARNt (comme par exemple l'ARNt-Alanine) sont clivés par l'enzyme angiogénine pour produire des ti-RNAs. L'ARNt-méthionine est quant à lui protégé de ce clivage par la méthylation en 2'-O-ribose guidée par les ARN C/D. © Patrice Vitali
Cooperative 2'-O-methylation of the wobble cytidine of human elongator tRNAMet(CAT) by a nucleolar and a Cajal body-specific box C/D RNP.
Vitali P, Kiss T.
Genes Dev. 2019 Jun 6. doi: 10.1101/gad.326363.119. [Epub ahead of print]
Contacts chercheurs:
- Patrice Vitali. Enseignant-chercheur au Laboratoire de biologie moléculaire eucorayote (LBME) (CNRS/Univ. Toulouse Paul Sabatier), patrice.vitali at ibcg.biotoul.fr
- Tamas Kiss. Chercheur Inserm au Laboratoire de biologie moléculaire eucaryote (LBME) (CNRS/Univ. Toulouse Paul Sabatier), tamas.kiss at ibcg.biotoul.fr
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