Accélérer le processus de découverte de médicaments au bénéfice des patients

Une équipe de recherche internationale a élaboré une stratégie permettant de prédire les effets cliniques possibles de nouvelles molécules thérapeutiques à partir de réponses cellulaires très simples. Il s'agit d'une avancée de taille dans la conception, bien plus rapidement qu'auparavant, de médicaments plus efficaces et mieux tolérés. Les résultats de ces travaux, réalisés au Centre de recherche du CHU Sainte-Justine entre autres par des scientifiques affiliés à l'Université de Montréal, viennent d'être publiés dans la prestigieuse revue Nature Communications.


La mise au point de nouveaux médicaments est un processus long, complexe et coûteux. Pour commencer, on détermine quelle molécule ou quel "ligand" (médicaments, hormones ou neurotransmetteurs) peut activer ou bloquer la cible ou le "récepteur" en cause dans une maladie. À ce titre, ce repérage et la validation de la molécule constituent l'une des étapes les plus importantes pour assurer une réponse clinique efficace avec un minimum d'effets secondaires.

"Une majorité des nouveaux médicaments testés chez des humains échoue dans les essais cliniques en raison d'une réponse thérapeutique insuffisante. En élaborant une stratégie qui permet de déduire les réponses cliniques possibles au début du processus de mise au point de médicaments, nous optimiserions grandement le choix de la molécule candidate", indique Besma Benredjem, première coauteure de l'étude et étudiante au doctorat en pharmacologie à l'Université de Montréal.

Une multitude de possibilités à déchiffrer

"Le problème fondamental que nous avons cherché à résoudre était de trouver un moyen de classer un grand nombre de médicaments candidats, en fonction de leurs similarités quant à l'efficacité pour obtenir une multiplicité de réponses cellulaires qui permettent de découvrir l'activité thérapeutique de nouvelles molécules", souligne la professeure Graciela Piñeyro, coauteure principale de l'étude et chercheuse au CHU Sainte-Justine et à l'Université de Montréal. Pour ce faire, elle a collaboré avec le Dr Olivier Lichtarge, du Baylor College of Medicine, qui utilise des analyses bio-informatiques poussées pour comparer et grouper les ligands selon des profils de signalisation assez complets.

Les médicaments produisent les actions cliniques souhaitées ou non désirées en modifiant les signaux de base dans les cellules. En regroupant les médicaments aux actions cliniques connues et les nouveaux ligands, il devient possible de déduire les actions cliniques des nouvelles molécules à partir de leurs similitudes ou différences de signalisation avec les médicaments connus de manière à favoriser les réponses cliniques souhaitées et à éviter les effets secondaires.

L'oxycodone, la morphine et le fentanyl comme prototypes

L'analyse a été menée en utilisant des antalgiques opioïdes comme prototypes. Ce faisant, l'équipe a pu associer des signaux cellulaires simples produits par des opioïdes analgésiques tels que l'oxycodone, la morphine et le fentanyl, à la fréquence à laquelle la dépression respiratoire et d'autres effets indésirables étaient rapportés au programme de pharmacovigilance de la Food and Drug Administration (États-Unis). Au plus fort de l'épidémie d'opioïdes, alors que le risque de décès par dépression respiratoire est à son plus haut niveau, l'équipe croit que cette nouvelle stratégie analytique favorisera l'élaboration d'analgésiques opioïdes plus sûrs.

"Grâce à nos résultats, nous pouvons maintenant classer un grand nombre de composés en tenant compte d'une multitude de signaux cellulaires. En raison de cette multiplicité de comparaisons, la valeur prédictive du classement en ce qui concerne la réponse clinique est accrue, ajoute le professeur Michel Bouvier, coauteur principal de l'étude, chercheur principal en pharmacologie moléculaire et directeur général à l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l'Université de Montréal. On pense pouvoir accélérer le processus de découverte de médicaments pour le transférer plus rapidement vers la clinique au bénéfice des patients."

"Notre prochain objectif est d'appliquer une approche analogue dans le dépistage de produits du cannabis susceptibles d'entraîner des actions neuropsychiatriques délétères chez les jeunes et de trouver quels extraits de cannabis sont les plus efficaces pour le traitement de la douleur chronique", conclut Besma Benredjem.